ITGA2B基因剪切位点纯和突变导致的一例血小板无力症

病史：

患者，男性，10岁， 患者1月前无明显诱因出现反复鼻衄，自行按压后不能止住，无发热，无牙龈出血，无血尿、黑便，止血后仍反复鼻衄。

家族史:  

父母健在，有一妹1.5岁时因鼻衄量大给予填塞后不能止血死亡，另一妹于出生时死亡。

辅助检查：

【凝血八项】▼

【凝血因子活性测定】▼

【凝血因子抑制物定性】不提示凝血因子抑制物存在；

【血栓弹力图试验】▼

【血小板聚集试验】▼

基因检测：

ITGA2B基因编码序列发现c.G3060A/p.K1020K纯和突变，此突变为同义突变，位于ITGA2B基因的29号外显子的剪切位点。

诊断结果：提示血小板无力症

讨论：

本例患者反复发作鼻衄，且按压后不易止住，就诊时发现轻度贫血。家族史中有一妹1.5岁时鼻衄填塞后不能止血死亡；患者凝血八项以及凝血因子活性测定结果显示内源性和外源性凝血途径、VWF因子活性、纤维蛋白原以及纤溶系统等未见明显异常，基本排除凝血因子缺乏、血管性血友病、纤维蛋白原缺乏以及纤溶系统亢进等疾病；患者血小板数量及体积正常，结合血栓弹力图结果中MA降低，提示血小板功能障碍；血小板聚集实验显示对ADP、花生四烯酸、胶原诱导聚集反应低下，而对瑞斯托霉素诱导聚集反应正常。提示血小板无力症。

血小板无力症

发病机制：

血小板无力症是一种常染色隐性遗传性疾病，由于编码血小板膜糖蛋白IIb/IIIa的ITGA2B或ITGB3基因突变导致其合成减少或者功能降低。为进一步确诊，对患者进行基因检测发现ITGA2B基因存在明确致病意义的纯和突变（c.G3060A/p.K1020K），该突变位点在一例血小板无力症家系中报道，体外试验证实可导致mRNA水平 29号外显子缺失，进而影响蛋白功能[1]，患者最后诊断为血小板无力症。

血小板无力症由Eduard Glanzmann于1918年首次发现，因而被称为GlanzmannThrombasthenia，该疾病在欧洲人群发生比例约为1/100万，但在国内尚无准确人群统计。ITGA2B和/或ITGB3基因突变是血小板无力症发病机制的分子基础，西奈山伊坎医学院建立了血小板无力症ITGA2B/ITGB3基因突变数据库：http://sinaicentral.mssm.edu/intranet/research/glanzmann/menu

全国第五届血栓与止血学术会议对血小板无力症诊断标准进行修订：

1. 临床表现

(1)常染色体隐性遗传。

(2)自幼有出血症状：表现为中度或重度皮肤黏膜出血，女性可有月经过多，外伤后出血不止。

2. 实验室检查

(1)血小板计数正常，血涂片上血小板散在分布，不聚集成堆。

(2)出血时间延长。

(3)血块收缩不良或正常。

(4)血小板聚集试验：加ADP，肾上腺素，胶原，凝血酶和花生四烯酸均不引起聚集或对后3种诱导剂的聚集反应显著减低，加瑞斯托霉素引起的聚集正常或减低。

(5)血小板膜GPⅡb/Ⅲa减少或有质的异常。

疾病分型

根据GPⅡb/Ⅲa量减少的程度或质的异常，可分为3型：

I型： αIIbβ3活性<5%，

II型： αIIbβ3活性5-20%，

变异型：αIIbβ3活性>20%

鉴别诊断：

  1. 血小板无力症应与其他血小板计数和形态正常或异常的血小板功能缺陷性疾病相鉴别。

  2. 巨大血小板病：患者可有出血时间延长，但通常存在血小板数量降低，而且体积巨大，对ADP、肾上腺素、凝血酶和胶原的聚集反应正常，而对瑞斯托霉素诱导则不发生聚集。

  3. 灰色血小板综合征：患者可有血块回缩缺陷，但血小板聚集仅轻度异常，且缺乏血小板α颗粒分泌蛋白。

  4. 致密颗粒异常：患者血小板二相聚集异常，但血块回缩正常，遗传方式多为常染色体显性遗传；除了血小板缺陷，患者多伴有其他系统或器官的异常。

  5. 继发性血小板无力症：基础疾病有多发性骨髓瘤、Evens综合征和淋巴细胞增殖性疾病（如霍奇金淋巴瘤）等，患者体内可出现抗GPⅡb、GPⅢa或GPⅡb/Ⅲa的抗体，而急性早幼粒白血病患者由于17号染色体易位可能使GPⅡb/Ⅲa生成减少或缺如。

  6. 遗传性凝血因子缺乏症如甲型或乙型血友病，与血小板无力症有某些相似临床表现。但患者常有自发性出血，关节和肌肉出血为特征性表现，反复出血甚至引起关节畸形；出血严重程度与凝血因子Ⅷ或Ⅸ水平相关。这些均与血小板无力症不同。

治疗和预防：

治疗血小板无力症最重要的是控制出血：

  1. 药物治疗：抗纤溶药物、去氨加压素等。在氨甲环酸或外用凝血酶中浸泡的明胶海绵、聚乙二醇类聚合物在外用控制出血可能有效。对于女性患者，可使用口服避孕药控制月经过多。

  2. 输血小板或重组FVIIa：为避免患者经常输血小板所产生的免疫问题，使用白细胞滤过的血小板，接种乙肝疫苗也极为重要。

预防：

  1. 保持牙齿卫生对于减少牙龈出血非常重要，同时患者必须多注意自身安全，应避免各种大小外伤。

  2. 注意避免服用影响凝血功能的药物，如阿斯匹林类或其他抗免疫反应的药剂。

血小板无力症的诊断需要结合临床表现，家族史及实验室检查。由于该病无治愈方法，主要的治疗目的是预防出血以及止血治疗，以减少出血导致的相关并发症甚至死亡。基因检测对于本病确诊有重要作用，而对患者家族成员进行基因筛查、开展遗传咨询和进行产前筛查，对于优生优育具有重要意义。

撰稿人|张冬雷  贾玉娇

蔺亚妮  刘恩彬

参考文献：

1. Pillitteri D, Pilgrimm AK, Kirchmaier CM. Novel Mutations in the GPIIb and GPIIIa Genes in GlanzmannThrombasthenia. Transfus Med Hemother. 2010;37(5):268-277

2. Solh T, Botsford A, Solh M. Glanzmann'sthrombasthenia: pathogenesis, diagnosis, and current and emerging treatment options.J Blood Med. 2015 Jul 8;6:219-27.

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