一文读懂胸膜间皮瘤

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)是源自胸膜间皮细胞的一种恶性肿瘤，国内首次报告是在1959年。通常在胸膜表面呈弥漫性生长，80%发生于脏层胸膜，20%发生于壁层胸膜，恶性程度高，早期诊断困难，目前尚无确切的有效治疗手段。

本病的潜伏期长，达20-40年。男性发病率高于女性，年发病率为1-2/100万，最近几年发病率有所增长。在过去的27年，全澳洲确诊的人数为640例，所以临床医生常常对胸膜间皮瘤认识不足。

在致病因素中，石棉尤其是青石棉，铁石棉被确认为有强烈的致癌作用，通常首次接触至发病，需要20-65年。温石棉是否会导致本病的发生尚不清楚。

从病理上看，恶性胸膜间皮瘤可以分为上皮样，肉瘤样及双相性三种类型，其中上皮型占50%以上，预后最好，而肉瘤型预后最差。

临床表现：常表现为胸痛，呼吸困难，体重降低，盗汗，胸腔积液（上皮型常伴有大量胸腔积液，而肉瘤型一般无胸腔积液）。

影像特点 ：(1)胸膜增厚为本病的基本特征，多为弥散性胸膜增厚。本病倾向于单侧侵犯，少数可为双侧侵犯。胸膜增厚可同时累及脏层和壁层胸膜，表现为椭圆形、驼峰状、结节状、波浪状和环状增厚。胸膜厚度≥1cm对本病的诊断有特征性意义。(2)大多合并大量胸腔积液，严重者积液可占据整侧胸腔高达肺尖，部分病例可见叶间裂积液，少数患者可侵犯心包致心包积液。(3)“冰冻”征，即肿瘤浸润纵隔致纵隔固定，患侧胸腔体积缩小。(4)其他表现：肿瘤浸润肋骨可见骨质破坏；有石棉接触史者可出现胸膜斑、胸膜钙化；淋巴转移可致纵隔及肺门淋巴结肿大。(5)CT增强特征：增厚的胸膜一般有明显强化，形成较大肿块时可出现囊变、坏死，增强扫描呈不均匀强化。增强扫描对明确胸膜增厚，胸膜增厚的形态、范围、血供，周围的侵犯情况以及淋巴结肿大等方面均有明显优势。

病理诊断：免疫组化在间皮瘤的鉴别诊断中起了非常重要的作用

（1）支持间皮瘤的标记：钙网膜蛋白（Calretinin)、CK5/6、Wilms肿瘤基因1（WT-1)，平足蛋白（Dodoplanin，D2-40)，葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）等 。通常有二个以上的指标符合才可以诊断为间皮瘤。

（2）支持腺癌的标记：BAP1、MOC31、BerEP4、单克隆癌胚抗原（CEA)、血型相关抗原8（BG8/Lewis Y）和B72.3等 。

（3）支持肉瘤的标记：CD34、HMB45、Melan-A、CD99、Bcl-2等 。

分子病理检测：FISH检测P16/CDKN2A缺失可用于鉴别良恶性间皮增生。

位列前三的基因突变是BAP1，NF2和TP53。建议胸膜间皮瘤行基因检测，因为有1/3的间皮瘤病人有适合的靶向药可以使用。

治疗方面：

对于I期或选择性II期的患者，选择胸膜切除术（剥脱术），R0切除，mOS 为 13.4个月。

化疗方面，根据JMCH研究  培美曲塞+顺铂  ORR 41.3%，mPFS5.7个月，mOS12.1个月，一年的生存率为50.3%

环磷酰胺单药的缓解率为24%，mOS 6.5-10个月

铂类的缓解率为8-10%，mOS 5-8个月

紫杉醇治疗胸膜间皮瘤疗效不理想，联合顺铂的ORR为6%

培美单药的ORR为14%，mPFS4.7个月，mOS10.7个月

培美联合卡铂  ORR为19%，低于培美联合顺铂的有效率。

含铂双药化疗后是需要培美单药维持？一个小样本的研究表明，单药维持与不维持的mPFS  8.5个月vs3.4个月，mOS  17.9个月vs6个月，说明培美维持治疗有一定的价值。

EGFR-TKI如易瑞沙或特罗凯用于间皮瘤的治疗疗效不理想。

基于MAPS研究，NCCN指南推荐顺铂/培美/贝伐一线治疗，三周方案，6周期后贝伐维持。顺铂75mg/m2，培美500mg/m2，贝伐15mg/kg。中位PFS为9.6个月，中位OS为18.8个月。而不做贝伐维持的PFS和OS分别为7.5个月和16.1个月。

DREAM研究了未经化疗的恶性胸膜间皮瘤患者，PS0-1，培美/顺铂/Durvalumab三药联合，6周期后Durvalumab维持，6个月的ORR  61%。其疗效并未超越化疗加贝伐。

CheckMate-743是一项评估Opdivo+Yervoy双重免疫疗法一线治疗胸膜间皮瘤的疗效和安全性，并与化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂）进行比较。该研究中，Opdivo每两周一次给药3mg/kg，Yervoy每六周一次给药1mg/kg。双免疫治疗组中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月。

放疗可预防胸膜术后的种植性播散，是有效缓解胸痛的姑息性手段。当无法切除肿瘤时，放疗不会改善生存质量。

已有研究显示，与延迟化疗相比，即刻化疗能延长生存期，且症状控制率更高 。

DNA修复基因缺陷导致的恶性胸膜间皮瘤具有遗传倾向。具有生殖细胞基因突变的患者比没有突变的患者具有更高的OS率。

7%的患者携带BAP1致病基因突变，这些患者对PARP抑制剂奥拉帕尼/尼拉帕尼敏感。

索拉非尼联合化疗并不能提高DCR疾病控制率。

一项1期临床试验（NCT02414269），将间皮素（Mesothelin）靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法用于恶性胸膜间皮瘤已显示出早期有效证据。此外，当这些患者接下来接受PD-1检查点抑制治疗后，也有显著效应。一名73岁的患有间皮瘤的患者接受了3×10 5个细胞/ 公斤的iCasM28z CAR T细胞治疗和环磷酰胺，接着是pembrolizumab（Keytruda）。患者实现了完全的代谢反应，并且在32周时在外周血和组织中检测到CAR-T细胞。在使用CAR-T细胞疗法治疗大约一年后，该患者未接受任何额外治疗。

间皮素mesothelin是目前最有效的MPM血清标志物，间皮素值的变化可用于ygwdMPM治疗反应和预后 。间皮素大于（化疗前）大于5nmol/L是显著负性预后指标。化疗后间皮素降低的患者预后显著做优于升高者。不过间皮素仅在30%的MPM患者中升高。