NF2/TP53突变的胸膜间皮瘤的精准治疗分析

这是一个胸膜间皮瘤患者。从基因检测结果来看，病人是低TMB，MSI-L,低微卫星不稳定 ，相对来说免疫治疗获益率低。

NF2 L163Ffs*40移码失活突变。该突变为致病突变。

NF2为抑癌基因，与神经纤维瘤病II型及间皮瘤的发生有关，所以抑制NF2的这个靶点理论上可以控制间皮瘤的生长 。

有研究认为，NF2编码的Merlin蛋白会与Angiomotin相互作用。而这种相互作用又与细胞内两条具有重要意义的、与多种癌症相关的信号通路相关。所以抑制Angiomotin就成为抑制NF2基因突变的一个潜在的治疗靶点。

遗憾的是，目前并没有针对NF2突变的靶向药上市。

Pevonedistat是武田制药一种首创（first-in-class）的NEDD8激活酶（NAE）抑制剂。在临床前研究中，pevonedistat对NAE的抑制会阻断特定蛋白的修饰，从而扰乱细胞周期进程和细胞存活，导致癌细胞死亡。

www.clinicaltrials.gov上有一项Pevonedistat针对间皮瘤的临床研究

这个是针对具有NF2突变的间皮瘤的临床研究，单药或联合化疗治疗不可切除的恶性间皮瘤。

研究表明 ，NF2失活会导致mTOR/PI3K信号的激活，抑制mTOR间接具有抑制NF2的作用。

这是Pevonedistat (MLN4924)联合mTOR/PI3K抑制剂的细胞抑制实验。可以看到联合用药完全抑制住了间皮瘤细胞株。结合Pevonedistat (MLN4924)用于间皮瘤的临床研究，有理由相信联合方案会给NF2突变的间皮瘤患者带来更好的疾病控制。

考虑到Pevonedistat药物的可及性，本病例也可以考虑采用免疫治疗。

免疫治疗目前处于方兴未艾阶段，在间皮瘤的治疗中也显示出了非常好的前景。

CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床试验，正在评估Opdivo+Yervoy双重免疫疗法一线治疗MPM的疗效和安全性，并与化疗（培美曲塞+顺铂或卡铂）进行比较。该研究中，Opdivo每两周一次给药3mg/kg，Yervoy每六周一次给药1mg/kg。研究的主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）以及根据PD-L1表达水平的疗效测量结果。从临床研究结果来看，双免疫治疗组中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR0.74,96.6%CI0.60-0.91），降低了26%的死亡风险，具有明确的统计学差异！特别是在非上皮的MPM类型中，双免相比化疗生存翻倍，降低了54%的死亡风险！实力攻克难治亚型治疗空白。

针对此病人，可以采取靶向治疗或双免疫+抗血管生成药联合治疗 。