【创新自由谈】脂蛋白(a)，被忽视的冠心病干预靶点
导读
LDL-C水平升高与冠心病的关系，已被人们所熟知。但血脂异常包括很多亚类，其中，脂蛋白(a)水平升高也可能促进动脉粥样硬化。但仅有少数对照性临床试验评估了其临床意义。本文将总结Lp(a)的遗传学、结构和功能，以及与动脉粥样硬化性疾病间的关系，就这一血脂异常进行简单介绍。
结构和功能
Lp(a)是一种LDL，由一个大分子糖蛋白和两个apo(a)蛋白通过二硫键与apoB共价结合形成。Apo(a)链包含5个富含半胱氨酸的结构域，称为“kringles”。第4个kringle与纤溶酶原的纤维蛋白结合部位同源，纤溶酶原是一种血浆蛋白，激活后可溶解血凝块。
由于结构与纤溶酶原相似，Lp(a)通过与纤溶酶原竞争结合分子和细胞，妨碍纤溶酶原的激活，减少纤溶酶的生成，从而干扰纤维蛋白溶解。Lp(a)还可通过高亲和力受体与巨噬细胞结合，促进泡沫细胞形成以及胆固醇在动脉粥样硬化斑块内的沉积。
Lp(a)的结构示意图
遗传学
血清Lp(a)水平主要是由遗传决定的。在无家族性高胆固醇血症的欧洲裔家族中，Lp(a)水平90%以上变异性可归因于apo(a)基因位点的多态性(亚型)，这些基因位点也称为LPA基因。Lp(a)的分布还存在种族差异。非洲裔美国人的Lp(a)水平分布正常，然而，白种人、东亚和亚洲印度人群的Lp(a)水平分布则偏高，黑人的值比白人略高。
ASCVD风险
2009年一篇meta分析纳入了36项前瞻性研究中120,000多例参与者的记录，总结了Lp(a)与CVD的关系。该研究显示，Lp(a)与CHD风险之间承接关系。在所纳入的24项队列研究中，基线Lp(a)值上1/3和下1/3患者组的CHD发生率分别为5.6/1000人年和4.4/1000人年。在校正了多个传统危险因素后，Lp(a)比正常水平每增加一个SD，CHD的RR是1.13(95%CI 1.09-1.18)。
Lp(a)与心血管事件的关系（点击图片可查看大图）
上述研究主要评估的是无确诊CVD的患者。FOURIER研究纳入了接受他汀类治疗的CVD患者，比较了evolocumab与安慰剂，分析显示，相比于基线Lp(a)水平处在最低四分位数的患者，处在最高四分位数(>165nmol/L)的患者发生CHD死亡、MI或紧急血运重建的风险更高(HR 1.22，95%CI 1.01-1.48)。
另外，在早发CHD患者中，也常常检测到Lp(a)过量。
FOURIER研究中不同Lp(a)水平与心血管事件的关系
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脑血管疾病
Lp(a)水平与脑血管疾病有关，这种相关性在男性中强于女性。一项meta分析纳入了来自56,010例受试者中超过4609次脑卒中事件的资料，发现Lp(a)升高是脑卒中的一个危险因素。另外一项Meta分析纳入了6项将缺血性脑卒中作为结局进行评估的研究，其相对危险度是2.14(95%CI 1.85-2.97)。
荟萃分析中Lp(a)水平与脑血管事件的关系，其相对危险度是2.14(95%CI 1.85-2.97)。（点击图片可查看大图）
高血压患者
在原发性高血压患者中，Lp(a)可能在靶器官损伤发生中起一定作用。在一项研究中，比较了277例未经治疗的高血压患者与102例健康对照者。研究发现，Lp(a)水平是对包括肾脏、心脏和动脉血管壁等靶器官损伤的最佳预测变量。
动脉粥样硬化血栓形成的机制
动脉粥样硬化病变部位的巨噬细胞上发现的极低密度脂蛋白受体，可结合并通过胞吞作用介导Lp(a)的分解代谢，使它在溶酶体中降解。这可导致脂质在巨噬细胞内的蓄积。
结合到内皮和细胞外基质成份，以及受体介导的内皮刺激素血管舒张能力选择性破坏导致内皮功能障碍。
Lp(a)水平与动脉粥样硬化的关系示意图
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胞间黏附分子-1表达增加，导致单核细胞募集到血管壁并与巨噬细胞结合。这可促进泡沫细胞形成，以及Lp(a)在动脉粥样硬化斑块的沉积。
增强LDL-C对氧化修饰的易感性。
与纤维蛋白溶解系统和凝血系统相互作用，导致组织因子介导的血栓形成增加并抑制血凝块溶解。
筛查
目前，仅在以下情况才考虑对Lp(a)浓度过高进行筛查及治疗：
无其他明确血脂异常的CHD患者
有明确CHD家族史且无其他血脂异常的患者
降LDL-C治疗难治的高胆固醇血症患者
治疗
与CHD预防有关的临床试验还没有评估具体降低Lp(a)的疗效。治疗Lp(a)过量(＞第95百分位数)的主要目标是，将LDL-C降低到基于危险因素的患者目标LDL-C水平。
积极降低LDL-C：一些临床医生推荐对Lp(a)过量的患者应更积极地治疗LDL-C。然而，几项研究显示，即使采用他汀类药物或烟酸积极降脂治疗，Lp(a)过量患者仍有冠状动脉疾病事件风险。更为积极的降低LDL-C或使用PCSK9抑制剂等降LDL-C和Lp(a)的新型药物，可能进一步降低冠脉事件风险。
阿司匹林：一项来自妇女健康倡议的报道：apo(a)次要等位基因(rs3798220)的携带者与非携带者相比，前者Lp(a)水平升高，CVD风险加倍，并且似乎能从阿司匹林治疗中获得更多的益处。
降低Lp(a) ：对个体患者而言，如果LDL-C不能降至其最佳LDL-C水平，可考虑使用降低Lp(a)的药物(通常用烟酸)。这一策略将降低Lp(a)水平，并进一步降低LDL-C，但未证实可改善患者的重要结局(如死亡或心肌梗死)。
决定采用药物降低Lp(a)水平时，治疗目标可设定为超速离心法测量的Lp(a)胆固醇水平＜30mg/dL(1.07μmol/L)，过去这一水平与CHD风险增加有关；采用ELISA法测定Lp(a)蛋白水平时，目标值可设定为＜20mg/dL(0.71μmol/L)。
药物 — 关于降脂药物：
他汀类药物、依折麦布和胆汁酸螯合剂，用于降低LDL-C，不能降低Lp(a)。他汀类药物治疗时可能轻度增加Lp(a)水平；然而这并不影响他汀类药物减少CHD事件的有益作用。
大多数苯氧酸衍生物不能降低Lp(a)水平，但苯扎贝特除外，因为它可能使Lp(a)水平降低多达39%。苯扎贝特在美国未被批准使用。
雌激素替代疗法可使Lp(a)水平降低多达50%，然而，激素替代疗法的临床作用并不确定，不推荐用于降低CVD风险。
烟酸(2-4g/d)是降低Lp(a)水平最有效的治疗方法。烟酸可使Lp(a)水平降低多达38%。然而，尚无数据表明使用烟酸降低Lp(a)能改善临床结局。还担心其不良副作用。
PCSK9单克隆抗体获准用于某些LDL-C水平极高的高危患者，但该抗体也可降低Lp(a)。临床实践中，将PCSK9抗体用于未达目标LDL-C水平且Lp(a)显著升高[如＞50mg/dL(125nmol/L)]的患者。一篇meta分析纳入了12项随机试验中6566例患者的研究水平数据(study level data)，这些试验比较了PCSK9抗体治疗和无抗体治疗，分析结果显示Lp(a)水平约降低26%。
在对FOURIER试验的一项探索性分析显示，evolocumab降低了CHD死亡、MI或紧急冠脉血运重建的风险。采用meta回归分析，校正LDL-C变化后，evolocumab治疗使Lp(a)每降低25nmol/L，相应相对危险降低率为15%(95%CI 2%-26%)。对于基线Lp(a)>中位值(37nmol/L；HR 0.77；95%CI 0.67-0.88)的患者，evolocumab使CHD死亡、MI或紧急血运重建的风险降低了23%；对于基线Lp(a)≤中位值的患者，则使风险降低了7%(HR 0.93；95%CI 0.80-1.08；交互作用的P值=0.07)。在基线Lp(a)较高组与基线Lp(a)较低组，绝对危险降低率分别为2.49%和0.95%，3年期间分别需治疗40例和105例才能获得一例最佳效果。
血浆分离置换：血浆置换法去除脂蛋白可暂时降低多达75%的Lp(a)。对Lp(a)显著升高的患者采用血浆置换去除脂蛋白治疗，几乎没有针对其临床结局的病例系列研究。
作者简介
孔令秋
成都中医药大学附属医院
孔令秋 医学博士
成都中医药大学附属医院心内科副主任
CCI三期学员
中国CTO老伙计俱乐部成员
中国医药教育协会麻醉超声专委会副主任委员
中国医药教育协会重症超声专委会常委
中国医促会健康医疗与大数据分会委员
中国医促会心血管预防与治疗青年委员会常委
四川省中西医结合学会心血管专委会委员
四川省中医药学会介入心脏病学分会委员
四川省医师协会高血压医师分会青年委员
四川省医师协会心血管内科医师分会青年委员
四川省老年医学会介入专委会委员
四川省老年医学会冠心病专委会委员
中国医疗自媒体联盟成员《BMJ Case Reports》、《中华高血压杂志》《中华心血管病杂志》等期刊审稿人。
CCI心血管医生创新俱乐部