程颖教授：小细胞肺癌迎来新标准治疗模式
肺癌分为两大病理类型，小细胞肺癌和非小细胞肺癌。30年来，针对他们的治疗格局可以用冰火两重天来形容。
火者非小细胞肺癌，诊疗方法突飞猛进，特别是靶向治疗引领下的精准治疗，开启了非小细胞肺癌的全病程管理阶段。
冰者小细胞肺癌，标准治疗方案一用就是近30年，长期处于“停滞时刻”。
这种严重的不平衡状态，因IMpower133试验被打破，治疗模式被改写，小细胞肺癌诊疗自此掀开全新的一页，迈向无尽的未来。近日，本报记者专访了吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任程颖教授，请她介绍小细胞肺癌免疫治疗的最新进展。
程颖教授
健康报
为什么很长一段时间小细胞肺癌治疗没有显著进展？临床上，针对这部分中国患者通常采用哪些治疗手段？效果如何？最主要的难点是什么？
程颖
小细胞肺癌侵袭性强，与吸烟密切相关，属于神经内分泌肿瘤，肿瘤倍增时间短、生长迅速，早期就会出现远处转移，约60%~70% 患者诊断时已为广泛期。
尽管小细胞肺癌对初始治疗非常敏感，但很快复发进展，复发后缺少有效的治疗手段，5年生存率不足5%。之前，小细胞肺癌的治疗进展非常缓慢，自依托泊苷联合铂类（EP/EC方案）成为广泛期小细胞肺癌标准治疗选择以来，研究者一直在探索能够为小细胞肺癌患者带来更多生存获益和更安全的治疗方案。
近30余年中，在广泛期小细胞肺癌进行的40余项研究，并没有新的方案超过EP/EC方案，直到免疫治疗出现，免疫联合化疗使广泛期小细胞肺癌获得OS的显著改善，才为小细胞肺癌一线治疗建立了新的标准。
针对复发的小细胞肺癌，1996年，拓扑替康获FDA批准，用以二线治疗小细胞肺癌。自此，研究者进行了大量的探索，仍罕有进展。其中包括第三代化疗药物紫杉醇、吉西他滨、多西他赛，以及多种靶向药物，治疗效果均未能超越拓扑替康。
最近，针对复发小细胞肺癌，新型化疗药物Lurbinectedin终于凭借35.2%的客观缓解率（ORR）和9.3m的总生存期（OS）为小细胞肺癌带来新的二线治疗选择。
凭借2期研究，免疫单药nivo/pembro和多靶向抗血管药物安罗替尼也为既往没有标准治疗选择的小细胞肺癌确定了标准。
虽然，从一线到后线，小细胞肺癌治疗都有所突破，但是小细胞肺癌OS的改善仍然有限。
由于SCLC起源多样，基因组复杂，基因组分析发现，小细胞肺癌存在更显著的染色体缺失，基因拷贝数改变，表观遗传学异常，存在明显的时空异质性，其中复发耐药的小细胞肺癌异质性更加明显。在这种情况下，单纯针对某一通路或者基因改变的药物难以发挥作用。另外，目前，人们对小细胞肺癌的起源、发病机制的认识非常有限，小细胞肺癌每种亚型的关键缺陷点和针对性治疗仍未确定，即使分子分型初步显现，依然没有实现分型而治。随着医学技术的进步和新药的问世，小细胞肺癌治疗也将迎来日新月异的进步。
健康报
今年2月，阿替利珠单抗获批上市，打破了小细胞肺癌治疗的困局，作为中国研究的相关负责人，请您介绍一下它的抗肿瘤原理，以及相关临床试验结果？
程颖
创新突破：
阿替利珠单抗是一种具有高度亲和力的人源化PD-L1（程序性死亡受体配体1）靶向性IgG1（一种催化抗体）单克隆抗体，除了阻断PD-L1与PD-1（程序性死亡受体1）的结合外，同时阻断PD-L1与B7-1（一种重组蛋白）结合，使T细胞免疫杀伤功能获得更充分的恢复。
PD-L1抑制剂阿替利珠单抗还能特异性活化PD-L1阳性的NK细胞，改善巨噬细胞ADCP（抗体依赖细胞吞噬效应）诱导的免疫抑制，多个层面使抗肿瘤免疫正常化。另外，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与PD-1抑制剂不同的是，不与免疫细胞表面的PD-L2（程序性死亡受体配体2）结合，可能与降低免疫相关不良反应（如免疫相关性肺炎）的发生相关。
PD-L1抑制剂阿替利珠单抗是首个也是唯一一个在Ⅲ期临床试验中达到双终点（PFS和OS）阳性的广泛期小细胞肺癌一线免疫疗法，实现了30年来广泛期小细胞肺癌一线治疗的突破，建立了新的标准治疗模式。
患者获益：
国际、多中心、双盲、随机对照Ⅲ期IMpower133试验证实，与传统化疗相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗 化疗方案可显著提高广泛期小细胞肺癌患者的生存获益，中位OS达12.3个月，降低24%的疾病进展风险；中位PFS（无进展生存期）达5.2个月，降低23%的疾病进展或死亡风险，超过1/3的患者生存时间超18个月，病情得到持续缓解的患者比例是化疗组的近3倍。
PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗的安全性可控，对正常组织中的PD-L2/PD-1相互作用无影响，能尽可能减少正常组织中的自身免疫反应。
这项研究中纳入了100位中国患者，为中国广泛期小细胞肺癌接受阿替利珠单抗 化疗的疗效提供了证据支持。
指南认可：
根据Impower133研究结果，2019 V1小细胞肺癌NCCN（美国国立综合癌症网络）指南率先将阿替利珠单抗联合化疗方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的推荐，而且为I类证据优选方案。
鉴于2020年2月国家药品监督管理局批准了阿替利珠单抗一线治疗小细胞肺癌的适应证，今年CSCO小细胞肺癌诊疗指南也将阿替利珠单抗联合化疗方案作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的推荐，1A类证据，同样也是优选治疗方案。
健康报
在我国，阿替利珠单抗几乎与全球同步上市，获批联合化疗用于一线治疗，患者援助项目也快速启动。这一系列的“中国速度”，对于中国小细胞肺癌患者而言，意味着什么？
程颖
快速获批，接轨国际。近年来，创新药物在国内的获批速度加快，帮助中国患者能更早享受到更先进的治疗手段。2019年3月，美国FDA批准阿替利珠单抗小细胞肺癌适应证，不到一年的时间，阿替利珠单抗小细胞肺癌在中国获批，见证了中国政府加快新药审评，让中国患者能够与欧美同步使用创新药物的决心和实践。
患者援助项目快速启动。今年5月，上市后仅3个月，为了尽快减轻患者经济负担，承担起社会责任，中国癌症基金会联合企业启动了小细胞肺癌患者援助项目。
健康报
据悉，包括阿替利珠单抗在内的多个PD-1/PD-L1已经进入《2020年国家医保药品目录调整通过形式审查的申报药品名单》，作为一名医者，您认为这一举措的作用包括哪些？
程颖
治疗指南和共识是临床诊疗的最主要指导依据，特别是对广大基层医生而言，规范化、标准化的治疗尤为重要。
2020年~2030年是实现我国肿瘤防控目标的关键十年，如何提升癌症患者的5年生存率成为实现目标的关键要素。晚期肿瘤患者的规范治疗至关重要，目前发布的临床诊疗指南和共识是医生临床实践的重要依据，也是保证诊疗工作标准化、规范化的依据。目前，已有众多的PD-1、PD-L1抑制剂在中国获批上市，但不同药物获得的适应证不同。在临床实践中，需要依据指南推荐进行选择。
目前，目前肺癌的治疗正在迅猛发展，临床医生应该积极推动疗效显著、安全性好、适应证明确的新药进入临床实践。
近年来，在抗癌领域，我国大力创新，大幅提高了对癌症患者的保障力度。最新施行的《基本医疗保险用药管理暂行办法》明确提出，临床必需、安全有效、价格合理是基本的纳入医保目录的条件。
希望包括阿替利珠单抗在内的临床亟需创新药物，能尽早被纳入国家医保目录，更大程度地提高药物可及性，惠及更多患者。
编辑：徐秉楠
审核：曹政