孕期血糖正常，HbA1c偏低，原因是？
作者：刘咏梅
单位：成都市锦江区妇幼保健院检验科
前言
成人血红蛋白Hb主要由HbA （95.0%-97.0%）、少量的HbA2 (2.5%-3.0%)和HbF (0.5%-1.0% ) 组成。
HbA中约90%为非糖化Hb（HbA0），5%-8%为总糖化血红蛋白GHb（HbA1），GHb又分为各糖化亚组分（HbA1a1、HbA1a2、 HbA1b 和 HbA1c）。
而目前临床上指的糖化血红蛋白GHb指的是HbA1c，为避免混淆，国际专家组织建议用HbA1c来表示糖化血红蛋白，其含量取决于血糖浓度及血糖与血红蛋白的接触时间，可反应测定前120天的血糖浓度。
案例经过
前几日，为家人检测空腹血糖，留了个心眼，心想顺带查了一个糖化血红蛋白。结果，空腹血糖正常，糖化血红蛋白偏低，而我这位家人是位糖尿病患者，已经使用胰岛素10+年，近来偶有发生低血糖的症状，那糖化血红蛋白偏低是说明的确血糖控制过低，应该与胰岛素注射过量有关。
一会儿负责检测糖化的同事看到这个偏低的结果来问我情况，了解后才解惑，同时他提到之前有遇到有几例孕妇血糖正常，但就糖化血红蛋白偏低，复查一遍也是一样的，具体原因也不了了之。我们经常关注的都是HbA1c升高的情况，而对HbA1c降低却了解甚少，看来糖化血红蛋白偏低竟然是个知识盲区，查了查资料，原来是这样——
案例分析
HbA1c测定的干扰因素：
糖化血红蛋白是红细胞中血红蛋白与葡萄糖的结合产物，所以通常反应的是测定前120天的平均血糖水平，但若有任何引起血红蛋白数量与质量变化的因素，也都会造成HbA1c的假性变化。
一、红细胞生长周期
其中，较为特殊的是妊娠，妊娠初期HbA1c不能真实地反映血糖水平，因为：
1.红细胞寿命由约120d减少到90d左右,同时促红细胞生成素产生增加。HbA1c值在孕12-16 周进一步降低，直到孕20-24周停止。水平在妊娠9个月又重新开始升高。因为在妊娠期间HbA1c水平通常假性降低。
2.孕妇妊娠期大多存在缺铁性贫血，以孕晚期为主。研究发现，健康孕妇及糖尿病孕妇随着孕周增加，HbA1c呈现先降低后升高的变化，中孕期水平最低，到晚孕期逐渐升高，这种变化趋势，与铁缺乏呈负相关，提示孕期 HbA1c 的变化与孕妇缺铁性贫血相关。
3.妊娠晚期抗胰岛素样物质（雌激素、孕酮、 皮质醇等）在孕妇体内增加，使孕妇对于胰岛素的敏感程度降低，进而造成血糖及HbA1c 水平增高。
故将HbA1c作为GDM诊断和管理指标尚有争议。
二、血红蛋白变异体
目前常见的血红蛋白病对一些检测方法的干扰在逐渐降低，如HbS和HbC会干扰一些免疫法和个别离子交换HPLC法，HbE和HbD对一些离子交换HPLC法有干扰，但对免疫法基本没有干扰。需要注意的是，某些离子交换HPLC法在参考范围内不受HbS、C、E和D的干扰，但随着HbA1c浓度的增高，干扰也会增加；当HbF 浓度<10%时，基本不影响HbA1c测定结果，一旦浓度>10%，对目前国际上通用的方法几乎都有干扰，干扰随着浓度的升高而增加。
专家冯仁丰建议一个实验室内必须具备 2 种不同检测方法的产品，这样才能识别患者样品内有无异常血红蛋白。
糖化血红蛋白测定专家共识中建议：实验室签发的报告应提供“方法学名称”，供临床医师分析判断。
三、药物影响
四、其他因素
严重的高甘油三酯血症、高胆红素血症、尿毒症患者、铅中毒、长期饮酒也会引起HbA1c假性升高。
目前共识：
2011 年 WHO 正式发布 “应用HbA1c诊断糖尿病”的咨询报告，对于非孕期人群诊断切点与 ADA指南相同，即HbA1c≥6.5%。
因我国HbA1c的标准化不断提高，但不同地区仍然存在比较大的差异检测差异，新版2型糖尿病防治指南（2013年版）建议：“暂不推荐在我国将HbA1c作为糖尿病诊断切点，但对于采用标准化检测方法，并有严格质量控制，正常参考值在4.0%~6.0%的医院，HbA1c≥6.5%可作为诊断糖尿病的参考。”
孕期HbA1c目前无明确的界定水平，但多项研究结果显示，正常妊娠期妇女HbA1c确与非妊娠期妇女存在显著性差异，其HbA1c水平明显低于非妊娠健康妇女。有研究报道孕妇诊断GDM的HbA1c的最佳临界值为5.6%。
案例回顾：
回头分析同事所说的血糖正常、糖化血红蛋白偏低的5个案例的临床资料，其中发现有3例患者为地中海贫血（基因已确诊），其中一例电泳显示有异常血红蛋白变异体，另外两例HbF>10%，这与之前方法学的干扰因素相符。同事所说的复查，是外送另一院区检测，而此院区所用的仪器检测方法与我们一样，这样意义不大。
地中海贫血会导致患者红细胞寿命缩短，加上血红蛋白变异体的影响从而HbA1c假性降低。我国南方为地中海贫血和血红蛋白病的高发区，故在结果的审核中要考虑其中。
还有2例考虑与我们实验室参考值的设定有关。我们实验室目前采用的是源于 DCCT/UKPDS 的参考区间为 4% HbA1c～6% HbA1c，而未建立属于孕期的特异性参考范围。
解决方案
所以在解读糖化血红蛋白HbA1c结果前，我们要知晓HbA1c的干扰因素，才能有效的排除一些糖化血红蛋白假性升高或降低的情况，避免误导临床。而针对孕期这个特殊群体，当遇到血糖水平与糖化血红蛋白结果不符时，可采取以下方案：
1）如果是采用HPLC方法，要注意仪器结果报警信息以及分析图谱或者是患者的血红蛋白电泳法（建卡孕妇）的图谱，观察是否有血红蛋白变异体存在。建议同时采用另外一种方法如免疫法检测HbA1c。总之建议一个实验室同时备有两种不同方法检测HbA1c。
美国临床生物化学科学院NACB要求当HbA>15%或低于参考区间下限时应重复测定一次(最好用不同原理的方法),以确定是否有血红蛋白变异体的存在。这对于作为地中海贫血和血红蛋白病高发区的我们南方具有重要意义。
2）没有两种检测方法时，同时HbA1c结果在明确可能有干扰的情况下，不可随意报告给临床，需要备注清楚，告知临床风险，同时建议采用替补方案如糖化白蛋白、连续血糖监测、OGTT来监测血糖。
参考文献：
[1]冯仁丰. 糖化血红蛋白标准化和检测准确度现状(续)[J]. 检验医学 , 2016, (6): 437‐441.
[2]高冉,程歆琦.血红蛋白变异体对解读糖化血红蛋白结果的影响[J].中华检验医学杂志，2019，42（11）：899-902.
[3]张秀明.影响糖化血红蛋白测定的因素及实验室检测注意事项[J].中华检验医学杂志2014,37(12):893-895
[4]糖化血红蛋白测定专家共识委员会.糖化血红蛋白检测专家共识[J].中华糖尿病杂志,2014,6(12):853-857