慢乙肝治疗新趋势：ALT正常时也需要抗病毒治疗
7月3-4日，新冠防控高端论坛暨2020年广东省医学会感染病学学术年会在广州举行。大会不仅聚焦新型冠状病毒感染防控，关注国内外感染领域的临床热点难点问题和前沿进展，还专设肝病、感染性疾病等分会场。会上，南方医科大学南方医院感染内科及肝病中心副主任、广东省医学会感染病学分会主任委员彭劼教授向同道们介绍了2019年版慢性乙型肝炎防治指南中的治疗新趋势，解读了慢性乙型肝炎（下简称慢乙肝）患者ALT正常时，抗病毒治疗的指征和循证医学证据。
ALT即丙氨酸转氨酶，是反映肝脏炎症最敏感的指标。1%的肝细胞损伤，可以使血液中ALT的浓度升高一倍。彭劼教授指出，过去，在慢乙肝抗病毒治疗中，以ALT是否升高作为主要标准，ALT正常者一般不治疗；慢乙肝患者ALT大于2倍正常值上限，并且要打破免疫耐受才开始抗病毒治疗。
《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》提出的新观点：对于血清HBV DNA阳性、ALT正常患者，如有以下情形，则疾病进展风险较大，建议抗病毒治疗：1、肝组织学检查提示显著炎症（≥G2）或纤维化（≥S2）；2、有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30岁；3、年龄>30岁，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；4、HBV相关肝外表现如HBV相关肾小球肾炎等。
为什么ALT正常需要抗病毒治疗？这来源于充分的循证医学证据。彭劼教授列举了大量的研究数据，与同道们进行了深入探讨。
部分ALT正常的乙肝患者存在显著组织学病变
ALT是反应肝脏炎症最直接、敏感和经济的指标，但是ALT升高值与肝脏炎症并不是一一对应。肝脏炎症很重，但是ALT水平可能是正常的；而肝脏炎症较轻时，ALT水平可能较高。另外，ALT水平不代表肝脏的病变程度。比如，临床上肝硬化患者，ALT水平并不是很高；而急性肝炎患者，病变较轻，ALT反而很高。
彭劼教授介绍，有研究证实，部分ALT正常的慢乙肝患者存在显著的肝组织学病变，且发生病变的比例随着年龄而增长。指南建议，年龄大于30岁的乙肝患者需做肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查。为何以30岁为界？有研究发现，免疫耐受被打破的中位年龄约30岁，故以此作为判断患者是否处于免疫耐受期的重要参考。对于30岁及以下的患者，仍有高比例患者存在显著组织学病变，或许这部分患者仍需检测确认肝组织学病变情况，并相应进行治疗，以减缓疾病进展实现长期临床获益。
有研究还指出，这些伴有显著肝组织学病变的患者，原发性肝细胞癌（下简称HCC）发病风险高；HCC发病风险随年龄增长，年龄每增加1岁，HCC发病风险增加9%左右。此外，有家族史与HBV感染同时存在会增加HCC发病风险。
ALT正常患者不治疗会怎样？
彭劼教授表示，无论ALT正常与否，高载量的HBV DNA都是发生HCC的高危因素，且对于ALT正常无肝硬化的患者来说，这两者的关联性更强。因此，即便患者ALT正常，但如果不进行抗病毒治疗，HBV DNA持续增加，肝组织反复受损，导致肝纤维化继续进展，发生肝硬化、肝癌的风险增加。
对于HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）阳性的患者来说，相比ALT高于正常值2倍、接受了治疗的患者，ALT正常而未治疗的患者预后更差，HCC发病率及死亡率或肝移植率更高；同样，对于HBeAg阴性的患者来说，相比ALT高于正常值2倍、接受治疗的患者，ALT正常（HBV DNA≥2000IU/mL）而未治疗的患者预后也更差，HCC发病率及死亡率或肝移植率也更高。
此外，对于免疫控制期的患者来说，若长期不治疗，有16%的患者进展至再活动期，3%的患者发展为肝硬化。种种证据表明，慢乙肝患者即便ALT正常，也要根据情况进行治疗，否则远期结局会更糟糕。
ALT正常乙肝患者抗病毒治疗效果如何？
有研究表明， ALT正常的HBeAg阳性患者，经过7年长期抗病毒治疗所获得的病毒学抑制率及HBeAg阴转率，与ALT升高的免疫清除期患者没有明显差异。
还有研究显示，对于ALT正常或轻微升高的免疫耐受期的儿童慢乙肝患者，抗病毒治疗效果较好，经治疗患儿的HBV DNA水平、HBeAg阴转率及HBsAg阴转率均有所改善。
此外，核苷类药物抗病毒治疗中产生的 HBV病毒颗粒多无感染性，提示抗病毒治疗除了降低患者HBV DNA的水平外，或有助于降低HBV传播风险。
最后，彭劼教授总结，部分ALT正常的患者因HCC风险高、肝外表现等原因需接受抗病毒治疗。目前有越来越多研究表明，HBV DNA阳性、ALT正常的患者并非完全处于非活动期，若长期不治疗，仍有较高风险进展至显著肝纤维化、肝硬化甚至发生HCC;而HBV DNA阳性、ALT正常的患者长期接受抗病毒治疗可获得较好的疗效。
总的来说，慢乙肝患者即便ALT正常，也要根据情况进行抗病毒治疗，不治疗的话，发生疾病进展的风险会增加，而治疗则风险减少。彭劼教授最后表示，假如未来乙肝治愈性的药物出现，也许就不存在ALT正常要不要抗病毒治疗问题了。