8 月 9 日，《自然-衰老》（Nature Aging）在线发表了一项研究，研究人员证明，将从年轻小鼠粪便中提取的微生物组移植到老年小鼠身上，可以逆转衰老对学习、记忆和免疫损伤的许多影响。接受移植的老年小鼠和对照组相比，在年龄相关的微生物群、免疫、海马神经发生、海马代谢组学和转录组以及行为方面表现出差异。尽管结果振奋人心，研究者仍然强调，目前的研究仅仅提供了一种思路，不能直接将这种方法应用于人类。1895 年，年满 50 岁 的Elie Metchnikoff对衰老越来越感到焦虑。因此，这位获得诺贝尔奖的俄罗斯科学家、免疫学的创始人之一，将他的注意力从免疫学转向了老年学（gerontology）——这个术语就是他创造的。Metchnikoff 对肠道细菌在健康和疾病中发挥的作用十分感兴趣，他认为东欧部分地区的人之所以能够有更长的寿命是因为他们食用了大量含有乳酸菌的发酵类食品。这个将肠道微生物与健康老龄化（healthy ageing）联系起来的理论流行一时，但在很大程度上一直被科学家们所忽视，直到最近才有所转变。如今我们认识到，被称为肠道微生物组（gut microbiome）的数万亿细菌在调节健康和疾病方面起到了举足轻重的作用。在认识肠道微生物组对健康和长寿的作用方面，Elie Metchnikoff 走在了时代的前端。图片来源：Gallica Digital Library/Wikimedia Commons, CC BY 4.0近十年来，越来越多的证据表明肠道微生物组的组成会随着年龄的增长而变化。2012 年，爱尔兰科克大学（University College Cork）的一项研究表明，微生物组的多样性与人们晚年的健康状况有关，包括身体的虚弱状态。但就微生物组对大脑衰老的影响方面，科学家们仍知之甚少。2017 年，研究人员重新审视了 Metchnikoff 的观点，分析大脑的衰老是否符合这一规律。结果表明，衰老会引起微生物群和免疫系统的变化，并且还与认知能力下降以及焦虑有关。然而，与该领域的许多其他研究一样，这项研究只显示了衰老与这些因素之间存在关联，它并不能证明前后之间具有因果关系。随后的研究进一步证明，富含菊粉的、针对微生物群的饮食可以减轻衰老对中年小鼠大脑的影响。菊粉（inulin）是益生元（prebiotic）的一种，可理解为是肠道内益生菌的“食物”。然而，目前尚不清楚是不是微生物群本身导致了大脑衰老的减缓现象。在最新的一项研究中，研究人员证明，将从年轻小鼠粪便中提取的微生物组移植到老年小鼠身上，可以逆转衰老对学习、记忆和免疫损伤的许多影响。他们收集了年轻小鼠（3~4 个月大）的粪便，然后把过滤得到的微生物，通过饲管喂给老年小鼠（19~20 个月）。作为对照，他们也收集了一些老年小鼠（19~20 个月大）的粪便，移植给其他老年小鼠。移植年轻小鼠的菌群后，小鼠随衰老而出现的一些免疫变化发生了逆转，海马体中作为免疫细胞的小胶质细胞也回到了年轻时的形态。它们原本老化衰退的一些认知能力也有所恢复，例如和对照组相比，接受年轻小鼠粪便微生物移植的老年小鼠在迷宫中更快地找到一个隐藏的平台。衰老与包括大脑在内的身体所有系统的炎症增加有关。很明显，免疫过程在脑老化中扮演着重要的角色，一种被称为小胶质细胞（microglia）的特殊免疫细胞在这一过程中所起到的作用越来越受到人们的关注。有趣的是，小胶质细胞正属于吞噬细胞的类群。Metchnikoff 在 19 世纪末通过显微镜观察，在其他组织中发现了吞噬细胞，开创了细胞免疫研究，因而获得了 1908 年诺贝尔生理学或医学奖。如今我们知道，这些细胞的激活是在肠道微生物组的持续调节下进行的。因此，科学家们所面临的下一个问题，是能否通过将微生物群从年轻小鼠移植到老年小鼠，逆转衰老对免疫的负面影响。事实表明，很多炎症都因此而减轻了。最后，科学家们还发现，在进行微生物群移植后，老年小鼠海马体（hippocampus）中所产生的化学物质，与供体年轻小鼠海马体中所产生的化学物质愈发相似，这是大脑中有关学习和记忆的区域。该研究结果最终表明，微生物组对于老年时的健康大脑非常重要。在破解衰老秘密的路上，Metchnikoff 是否过早地抛弃了免疫学？事实上，在上述实验中所观察到的免疫变化对全面“逆转”脑老化的作用还值得进一步研究。但仍然存在两大问题：在这一现象当中，到底是什么机制在起作用？我们能否将这些非凡的发现应用于人类？在受控情况下处理具有非常明确的遗传特征、饮食和微生物组的小鼠，与观察人类有很大不同。我们需要格外小心，以避免过度解释这些发现。对此，研究人员并不提倡对想要恢复大脑活力的人进行粪便移植。相反，这些研究指向了未来，重点将放在针对微生物群的饮食或以细菌为基础的治疗上，从而促进最佳肠道健康和免疫力，以此保持大脑年轻和健康。这样的方法将成为一种更可被大众接受的灵丹妙药。由此看来，Metchnikoff 的总体思路似乎是正确的——保护肠道微生物可能是永葆青春的秘诀。随着医疗保健的进步，寿命已显著延长。尽管我们无法阻止时间的流逝，但我们可以开发出保护大脑免受损害的治疗方法，而且直觉告诉我们，以微生物组为目标可能是其中一种方法。然而，未来仍然需要做很多工作，以更好地理解肠道微生物是如何逆转脑老化的一些特征的。本文作者 John Cryan 为爱尔兰科克大学解剖与神经科学学院教授兼系主任、APC 微生物组研究所首席研究员，该《自然-衰老》研究的通讯作者。
参考来源：
1. https://theconversation.com/gut-bacteria-rewind-ageing-brain-in-mice-165831
2. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_13967017
3. https://mp.weixin.qq.com/s/65yOyrkk8IFaL3Vr0Ls46Q
论文信息
【标题】Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits
【作者】Marcus Boehme, Katherine E. Guzzetta, Thomaz F. S. Bastiaanssen, Marcel van de Wouw, Gerard M. Moloney, Andreu Gual-Grau, Simon Spichak, Loreto Olavarría-Ramírez, Patrick Fitzgerald, Enrique Morillas, Nathaniel L. Ritz, Minal Jaggar, Caitlin S. M. Cowan, Fiona Crispie, Francisco Donoso, Evelyn Halitzki, Marta C. Neto, Marzia Sichetti, Anna V. Golubeva, Rachel S. Fitzgerald, Marcus J. Claesson, Paul D. Cotter, Olivia F. O’Leary, Timothy G. Dinan & John F. Cryan
【期刊】Nature Aging
【日期】09 August 2021
【DOI】10.1038/s43587-021-00093-9
【链接】
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00093-9
【摘要】The gut microbiota is increasingly recognized as an important regulator of host immunity and brain health. The aging process yields dramatic alterations in the microbiota, which is linked to poorer health and frailty in elderly populations. However, there is limited evidence for a mechanistic role of the gut microbiota in brain health and neuroimmunity during aging processes. Therefore, we conducted fecal microbiota transplantation from either young (3–4 months) or old (19–20 months) donor mice into aged recipient mice (19–20 months). Transplant of a microbiota from young donors reversed aging-associated differences in peripheral and brain immunity, as well as the hippocampal metabolome and transcriptome of aging recipient mice. Finally, the young donor-derived microbiota attenuated selective age-associated impairments in cognitive behavior when transplanted into an aged host. Our results reveal that the microbiome may be a suitable therapeutic target to promote healthy aging.
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