多发性硬化和脑小血管病的临床易误诊点解析(附1例病例分析)
脑小血管病(cerebral small vessel disease,CS-VD)约占缺血性卒中的25%，它是累及小动脉、小静脉以及毛细血管的一组疾病。从发病机制和病因学上来讲主要分为6大类:动脉粥样硬化型、散发或遗传型的脑淀粉样血管病、除淀粉样血管病以外的遗传型小血管病、免疫炎症介导的小血管病、静脉胶原病、其它未分类包括放射性小血管病等。脑小血管病起病较为隐袭且临床症状较轻，但反复的小血管事件后患者常表现为步态异常、肢体麻木、认知减退等，影响患者生活[1]。
多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘为主要特点的自身免疫病。从解剖结构上来讲，常累及的部位为近皮质、脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。主要临床表现为肢体麻木、肢体无力、头晕、共济失调、视物模糊等。多发性硬化临床最多见的病程类型为复发缓解型[2]。
在临床工作中，典型的MS与CSVD鉴别并不困难。例如累及视神经、或者脊髓等部位的病灶我们往往考虑为脱髓鞘病。
然而，当病变累及脑室周围白质或者小脑脑干等部位临床鉴别较为困难，且CSVD和MS均具有反复发作的特点，发作后留有轻微后遗症，在临床表现和影像学上有类似之处，然而治疗方案却截然不同。
本篇报道就MS和CSVD临床易误诊点进行总结和解析，首先报道1例遗传性脑小血管病，并将临床和影像学的鉴别点总结如下(见表1)。
1 临床病例资料
患者，男，45岁，本次因“右侧肢体乏力40 d”入院。患者于40 d前无明显诱因下出现右侧肢体活动不利，行走不稳，无言语不清，无头晕头痛，无进食呛咳，遂至当地就诊，查头部MRI示:左侧半卵圆区新鲜梗死灶。双侧基底节区侧脑室旁、半卵圆中心、额颞顶叶皮质下、桥脑、胼胝体膝部多发腔梗以及脑白质疏松。
CTA头部+颈部未见明显大血管狭窄。疑诊为多发性硬化(该患者的头部MRI病灶表现为多发侧脑室旁新旧不一的垂直病灶，且患者为中年起病)(见图1A～D)，查IgG指数为0.53，脑脊液寡克隆带为阴性，且患者的头部MRI病灶主要集中在侧脑室旁和放射冠，无脑干、脊髓以及视神经受累的证据，查免疫常规、自身抗体、脱髓鞘抗体组套均未见明显异常，多发性硬化诊断依据不足。
现患者为求进一步明确诊断，收住我科病房。
既往具有高血压病史2 y，血压最高可达180/110 mm Hg，长期口服拜新同和代文降压治疗。发现血同型半胱氨酸增高1 y余，服用叶酸和甲钴胺治疗。
入院查体:内科查体未见明显异常。NE:颅神经检查未见异常，右侧上肢以及下肢肌力5-级，左侧肢体肌力正常，四肢肌张力正常，双侧腱反射正常，右侧巴氏征阳性，余病理征未检出。四肢感觉检查无异常，共济检查阴性，颈软，克、布氏征阴性。
我院查头部磁共振成像示:左侧基底节区、右侧顶叶新发急性腔梗灶(见图2A、B);双侧基底节区及桥脑多发微出血灶(见图2C、D);两侧额顶叶、侧脑室旁、基底节区及脑干多发缺血腔隙灶，多发软化灶形成(见图2E);脑白质缺血缺氧性改变(见图2F～H);神经心理测验报告示:轻度认知损害。
患者的头部SWI深部微出血，不支持多发性硬化诊断。结合患者的临床表现反复发作的卒中，典型的影像学表现腔梗、微出血、白质缺血缺氧性改变;危险因素高血压、高同型半胱氨酸血症，诊断患者为:(1)脑小血管病;(2)皮质下血管性认知功能减退;(3)高血压3级(极高危);(4)高同型半胱氨酸血症。考虑到患者颅内微出血情况，使用西洛他唑抗血小板治疗，立普妥调脂稳定斑块，缬沙坦以及拜新同降血压，叶酸和弥可保降低同型半胱氨酸。该患者虽然具有脑血管病危险因素，但起病年龄早，予以完善基因检测进一步评价是否存在遗传性脑小血管病。
通过二代测序方法筛查突变基因，发现该患者NOTCH3基因存在点突变，突变位点位于19号染色体，外显子15,c.2353C>T(见图3)，导致氨基酸发生改变p.R785C，虽然该患者无家族史，该突变位点在HGMD数据库中具有致病CADASIL的突变报道[3]。
仔细阅片发现患者的白质损伤累及外囊(见图2G)、胼胝体(见图2F)和部分颞叶(见图2H)，符合CADASIL的白质病变的分布规律[4]。
因此，结合该突变位点与患者临床症状，该患者被诊断为CADASIL。诊断考虑为脑小血管病，予以波立维抗血小板聚集，阿托伐他汀调脂稳定斑块，丁苯酞改善循环治疗，患者症状稍有好转出院。
2 讨论
从此例脑小血管病的诊治过程中，我们首先判定了该患者的病灶性质为血管病方向，而不是免疫病方向。而在血管病方向中，我们通过对病灶分布位置和特点的细微观察，进一步基因检测，最终诊断了为遗传性小血管病CADASIL。
多发性硬化的诊断依赖于新旧不一的多灶性脱髓鞘病灶，这些炎性脱髓鞘病变在MRI T2相上表现为高信号，病灶活动期可表现为轻度开环样，点状强化，也可以不强化，部分新发病灶表现为DWI相上高信号。然而，局灶性T2信号改变对MS并不特异。在有血管危险因素的缺血性脑白质变性患者中，也常可见T2高信号，在此例患者中就有类多发性硬化的特点[5,6,7]。下面就目前的文献报道结合临床经验进行阐述。
2.1 临床症状和实验室检测的鉴别点
临床上多发性硬化以中青年起病为主，女性较男性多见，实验室检测比较特异性的诊断指标为脑脊液寡克隆带，目前认为可以作为时间或者空间上多发的补充诊断标准。另外还有IgG index指数异常，通常大于0.7。
多发性硬化的血清学合并自身抗体阳性率较低。急性期对于大剂量激素反应性良好。脑小血管病以中老年起病为主，具有血管病危险因素，尤其是高血压。实验室检测常常合并有血脂、血糖等方面的异常。脑脊液寡克隆带，IgG指数通常是正常的。控制血管病危险因素，抗血小板等治疗有效。
2.2 影像学的鉴别点
2.2.1 中心静脉征
MS的侧脑室旁的病灶常常沿着深部的髓静脉分布，因此表现为垂直于侧脑室旁的病灶，又称“Dawson’s fingers”。中心静脉征是指侧脑室旁的病灶中间可见髓静脉穿过，在磁共振MRI 3.0T T2相以及SWI相上均容易被观察到，典型图例如下(见图4A～C)。
在一项纳入27例MS(901个病灶)和17例白质损伤性(428个病灶)疾病的对照研究中发现，MS发生中心静脉征的比例为80%，而白质损伤组发生率为20%[8]。在相对较大的MS人群中研究显示，MS的中心静脉征发生比例可高达86%[6]。中心静脉征被认为是多发性硬化疾病比较特异性的影像学征象[9]。但在临床工作中，中枢神经系统免疫性血管炎、Susac综合征、系统性红斑狼疮性疾病中也可以看到中心静脉征[10]。有意思的是，我们对CADASIL的观察中发现也具有中心静脉征的表现。因此，具有中心静脉征的患者具有支持多发性硬化诊断的价值，但仍然要结合临床症状和多个实验室结果。
2.2.2 病变部位
MS常见累及部位包括近皮质病灶，侧脑室旁病灶，可累及胼胝体、视神经、幕下病灶(脑干或者桥臂)以及脊髓。而脑小血管病的病灶多位于皮质下区域、侧脑室旁、小脑、脑干，较少累及视神经，无脊髓病灶受累。MS的近皮质病灶与皮质有所接触，表现为皮质表面柔脑膜受累以及皮质下U形纤维受累。
而CSVD的病灶为皮质下病灶，不与皮质直接接触，往往有一定的距离，但是此鉴别点对磁共振分辨率要求比较高[11,12]。MS的患者侧脑室角的病灶往往不对称(见图5A)，而CSVD的病灶常常表现为侧脑室角旁相对对称的线状或者帽状高信号(见图5B)，此种信号也可见于正常人群[5]。因此，从白质变性部位和分布特点上可以一定程度上鉴别MS和CSVD。
2.2.3 微出血
微出血是CSVD常见的影像学特征，例如脑小血管病Ⅰ型动脉粥样硬化型常常表现为脑干、基底节、小脑部位微出血如下(见图6A、B);而脑小血管病Ⅱ型脑淀粉样变性血管病表现为多脑叶微出血和皮质表面的含铁血黄素沉积(见图6C、D)。在一项纳入46例MS临床观察学研究中发现，MS微出血发生率约为1%～2%[6]。
在一项纳入189例MS的回顾性研究中发现，这组MS患者磁共振SWI相无微出血发生[13]。从病理机制上进行分析，MS和CSVD虽然都有血脑屏障破坏，但MS为小静脉周围的炎症反应，而CSVD常常累及小动脉，动脉壁受损引起微出血，因此磁共振SWI相有无微出血发生为MS和CSVD比较重要的鉴别点，此例CASASIL患者多发微出血支持脑小血管病诊断。
综上所述，本研究通过对1例确诊的典型脑小血管病的临床和影像学剖析，结合临床经验，文献报道和丰富图例，展示临床MS和CSVD的鉴别点，并将上述临床和影像学的鉴别点总结(见表1)，有助于神经内科临床医生走出误区，早期正确诊断改善患者预后。
考文献
[1]中华医学会神经病学分会．中国脑小血管病诊治共识[J]．中华神经科杂志，2015,48(10):838-844.
[2]中国免疫学会神经免疫分会．多发性硬化诊断和治疗中国专家共识[J]．中国神经免疫学和神经病学杂志，2018,25(6):387-394.
[3]Mosca L,Rivieri F,Tanel R,et al. Mutational screening of NOTCH3gene reveals two novel mutations:complexity of CADASIL diagnosis[J]. J Mol Neurosci,2014,54(4):723-729.
[4]Sondergaard CB,Nielsen JE,Hansen CK,et al. Hereditary cerebral small vessel disease and stroke[J]. Clin Neurol Neurosurg,2017,155:45-57.
[5]Filippi M,Preziosa P,Banwell BL,et al. Assessment of lesions on magnetic resonance imaging in multiple sclerosis:practical guidelines[J].Brain,2019,142(7):1858-1875.
[6]Huang X,Lu T,Guo Z,et al. Susceptibility-weighted imaging in the differential diagnosis of autoimmune central nervous system vasculitis and multiple sclerosis[J]. Mult Scler Relat Disord,2019,33:70-74.
[7]Schiess N,Huether K,Szolics M,et al. Multiple sclerosis or“inflammatory CADASIL”:Case Report and review of the literature[J]. Clin Neurol Neurosurg,2018,173:196-199.
[8]Tallantyre EC,Dixon JE,Donaldson I,et al. Ultra-high-field imaging distinguishes MS lesions from asymptomatic white matter lesions[J].Neurology,2011,76(6):534-539.
[9]Lempriere S. The central vein sign as a clinical diagnostic biomarker for multiple sclerosis[J]. Nat Rev Neurol,2019,15(10):558.
[10]Maggi P,Absinta M,Sati P,et al. The“central vein sign”in patients with diagnostic“red flags”for multiple sclerosis:A prospective multicenter 3T study[J]. Mult Scler,2019,26(4):421-432.
[11]Pareto D,Sastre-Garriga J,Auger C,et al. Juxtacortical lesions and cortical thinning in multiple sclerosis[J]. AJNR Am J Neuroradiol,2015,36(12):2270-2276.
[12]Wardlaw JM,Smith EE,Biessels GJ,et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol,2013,12(8):822-838.
[13]Eisele P,Alonso A,Griebe M,et al. Investigation of cerebral microbleeds in multiple sclerosis as a potential marker of blood-brain barrier dysfunction[J]. Mult Scler Relat Disord,2016,7:61-64.
文献出处：张梅娟,于林杰,陆恒峰,徐运.多发性硬化和脑小血管病的临床易误诊点解析(附1例病例分析)[J].中风与神经疾病杂志,2020,37(06):498-501.