与时俱进学病理-FH基因相关知识 2024-08-05 18:07:27 随着分子生物学技术的不断进步,疾病的研究已很大程度上进入了基因的层面。基因相关知识也已逐渐渗入了日常病理诊断工作中。《J Clin Pathol》杂志有个名为《Gene of the month》的专栏,近日刊发了加拿大多伦多大学专家Zyle、Hodgson对FH基因的相关综述。为帮助大家更好的了解相关知识,并指导临床实践,我们将该文要点编译介绍如下。1. 简介FH基因编码的蛋白为延胡索酸水合酶(fumarate hydratase,FH),在三羧酸循环中发挥重要作用。FH基因致病性突变、及因此所致的FH合成缺陷,导致诸多代谢产物的改变、信号通路的异常,其中很多会促进肿瘤生成,这也是FH基因种系突变与某些肿瘤发生风险升高有关的原因。功能状态下,FH蛋白为同源四聚体,位于线粒体或胞质内,其定位的不同是由于转录产物的不同所致。胞质内的FH蛋白可转移到细胞核内、参与DNA损伤的修复。胞质内的FH对尿素循环功能的正常维持也有重要意义。FH基因出现双等位致病性种系突变的情况罕见,可导致延胡索酸尿,是由于延胡索酸无法有效转化为苹果酸所致。受累患者尿中延胡索酸水平高,血清中可检出三羧酸循环代谢中其他指标的异常。这类患者在新生儿期可有多种其他生理缺陷、发育缺陷,文献中仅有极少数活过儿童期的报道。FH基因中,推测致癌错义突变最常见于4、5、7、8号外显子,FH缺陷细胞失去延胡索酸代谢能力,使其在胞质内蓄积并引发一系列代谢异常,同时引发其他致癌性改变。也正是因为FH缺陷的情况下,胞质内大量延胡索酸蓄积,进而导致胞质内2-succinocysteine(2-SC,一种改组的半胱氨酸,是因FH失活致延胡索酸异常富集而形成的产物)过表达,所以可以通过免疫组化检测2-SC来替代性证明FH缺陷。图1. 本例为FH缺陷性平滑肌瘤病例,免疫组化2-SC,肿瘤细胞胞质内弥漫、颗粒状表达,而背景中的内皮细胞、间质细胞、炎症细胞均无表达。2. FH缺陷与肿瘤1) 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征FH基因杂合性致病性种系突变与常染色体显性遗传癌症易感综合征-遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)综合征有关。这种情况下常见多发皮肤平滑肌瘤、侵袭性肾细胞癌,在女性则多见年龄较轻出现、有症状的子宫平滑肌瘤。与FH作为肿瘤抑制因素一致的是,HLRCC患者体内的所有组织中FH基因仅一个拷贝有功能,如果这一有功能的基因发生突变或功能缺失,则引发肿瘤发生过程。符合该综合征临床诊断标准的患者,100%可查见FH的致病性突变;不过,罕见情况下的大片段外显子缺失需多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification)才能检出。有证据表明,截短突变相比错义突变来说,临床表现相对轻,推测是因为错义突变影响更为显著所致。2) FH缺陷性肾细胞癌FH缺陷性肾细胞癌几乎总是发生于前述HLRCC综合征的情况下,但也可有因为FH两条等位基因均出现功能缺失而发生的散发病例。HLRCC综合征情况下出现FH缺陷性肾细胞癌的几率15-30%,且综合征情况下的这一肿瘤一般年龄较轻、临床生物学行为具有侵袭性,有研究称在中位随访时间16个月时,这类患者已有50%死亡。组织学上,该肿瘤常在同一病变内出现多种结构特征,最常见为乳头状结构,但并非总是出现。其他特点还有较大的嗜酸性、包涵体样核仁,但也表现不一。少见形态亚型还有:特征性的低级别、嗜酸性细胞,伴低分化病灶的管状囊性结构。鉴于FH缺陷性肾细胞癌的细胞核特征,且多有乳头状结构,因此以往将其归为2型乳头状肾细胞癌。免疫组化方面,FH一般缺失,但部分病例中会有阳性表达,这是因为有无功能性FH蛋白存在所致;免疫组化2-SC阳性表达可用于辅助诊断。图2. FH缺陷性肾细胞癌。本例中可见巢状结构及实性结构,胞质丰富、嗜酸性,可见单个大核仁。免疫组化FH在瘤细胞是缺失的,但背景中的内皮细胞阳性,可作为内对照。3) 子宫平滑肌瘤普通人群中,子宫平滑肌瘤患者有FH缺陷的情况罕见。与FH缺陷性肾细胞癌不同的是,FH缺陷性子宫平滑肌瘤患者很多并没有潜在的种系突变。HLRCC综合征的情况下,受累患者一般较早出现、且有症状的平滑肌瘤,常需早期手术干预。与FH缺陷性肾细胞癌相同的是,FH缺陷性子宫平滑肌瘤也会有某些特征性形态学表现:相比其他平滑肌瘤来说,出现合胞体型(symplastic-type)细胞核非典型的几率更高,容易被误判为平滑肌肉瘤。更有特异性的特征还有:血管外皮瘤样(鹿角状)血管、腺泡型间质水肿、嗜酸性胞质内小球、大而嗜酸性的核仁。不过,这些特征没有哪一个单独具有较好的诊断准确性,只是说在肿瘤内出现这些特征的时候应考虑到FH缺陷性肿瘤可能,尤其患者年龄较轻时更要重视。图3. FH缺陷性子宫平滑肌瘤。这一肿瘤的独特表现有:(A)细胞核显著异型性,单个显著核仁并伴核旁空晕,胞质内透明小体,(B)间质“腺泡型”水肿,(C)血管外皮瘤样(鹿角状)血管。这些特征可见于体细胞性FH异常的情况下,也可见于种系性FH改变的情况下。与FH缺陷性肾细胞癌一样,免疫组化FH和2-SC可用于这一肿瘤的诊断;但形态学和免疫组化无法区分FH是体细胞型突变、还是种系突变。因此,如相关形态学特征符合FH缺陷性子宫平滑肌瘤,即使免疫组化结果不支持,也应进行种系突变检测,因为已有研究发现FH或2-SC免疫组化均与FH突变分子检测结果无法完美匹配。FH缺陷性子宫平滑肌瘤并不意味着恶性风险的增加,但明确诊断这一肿瘤仍然极有意义,因为确诊后可建议相关患者做FH种系突变检查,以加强常规筛查、检出HLRCC相关肾细胞癌。4) 皮肤平滑肌瘤皮肤平滑肌瘤来自有毛发皮肤内的立毛肌,并非总是与FH缺陷有关,也可发生于非综合征的情况下。不过,如多发、广泛的皮肤平滑肌瘤,则常为HLRCC综合征最显著的表现。综合征情况下的病例中,受累患者常表现为多个大体可见的斑块或结节,且男性多发。形态学方面,皮肤平滑肌瘤类似其他部位平滑肌瘤,但与HLRCC相关肾细胞癌及相关子宫平滑肌瘤不同的是,这种皮肤平滑肌瘤尚无明确的独特形态学表现。FH缺陷性皮肤平滑肌瘤为良性,但可导致显著临床症状,也可出现疼痛,尤其温度改变的情况下。与FH缺陷性子宫平滑肌瘤相似,多发性皮肤平滑肌瘤应提醒临床医师进行FH种系突变分子检测,以指导后续肾细胞癌的筛查。免疫组化2-SC可用于皮肤平滑肌瘤中FH缺陷的检查,但FH免疫组化的意义还有争议。5) 其他如前所述,FH缺陷会影响诸多信号通路,因此与很多肿瘤的发生有一定相关性。罕见情况下,种系突变所致FH缺陷是恶性副神经节瘤、嗜铬细胞瘤的病因;其他FH缺陷相关肿瘤还有Leydig细胞瘤、HLRCC综合征患者中的膀胱癌及乳腺癌。子宫平滑肌肉瘤与HLRCC的关系还有争议,但大量研究均未能检出FH缺陷性平滑肌肉瘤。 参考文献Zyla RE, Hodgson A. Gene of the month: FH. J Clin Pathol. 2021;jclinpath-2021-207830.doi:10.1136/jclinpath-2021-207830 点击进入免疫组化小程序 赞 (0) 相关推荐 病例回顾与学习 | 钙化上皮瘤、鳞状细胞癌、神经鞘瘤、睾丸平滑肌瘤、睾丸表皮样囊肿等 END 作者:于波 刘畅 姜莉莉 早读 | 肾细胞癌分子病理研究进展及检测专家共识,重点速览! 随着分子病理检测技术及研究领域的迅猛发展,肾细胞癌的分类及诊疗方案也在快速演变.近年来涌现了很多新的肾细胞癌类型,对已知类型的认识也得到了极大的发展.目前在大多数的肾细胞癌中存在分子遗传学异常,表现为 ... 肾脏丨乳头状肾癌两例 李广明:两例病灶表现累及,均位于皮质外生,平扫病例1等,病例2稍高,增强轻度强化,相对均质,两例病变生长方向不一样,病例2沿包膜下延伸.疾病谱有乳头,后肾腺瘤,粘液小管梭形细胞癌,平滑肌瘤,aml.单 ... (右)肾平滑肌瘤 分 析 该病例特点: 1.临床表现无特征性. 2.病灶位于皮质. 3.CT平扫等密度,动脉期明显强化(但低于肾皮质强化),门脉期持续强化. 4.MRI上T1WI.T2WI均 ... FH缺陷性子宫平滑肌瘤-CSP女性生殖组2020网络读片及讲座第七场(南部) 编辑 王昀 审核 刘爱军 从一例子宫肌瘤来认识遗传性平滑肌瘤病及肾癌综合征 2017年9月,患者,女,21岁,未婚,因阴道流血不止前来就诊,超声发现子宫前壁子宫肌瘤,后行子宫肌瘤切除手术.术后患者多次进行了超声复查,并于2019年3月发现子宫肌瘤复发,并逐渐长大,2020年子 ... [泌尿影像] “后肾腺瘤”的影像学诊断要点及相关临床知识~~~ 后肾腺瘤 [影像学诊断要点] 后肾腺瘤(metanephric adenoma,MA)超声检查可呈现高或低回声:因肿瘤内常伴有出血坏死或钙化,故其密度多不均匀,CT平扫时可表现为低.高或等密度:绝大多 ... 孙海义-《姓名学》四、姓名学相关知识(1) 转自:玄学通风水师的博客 姓名文字笔划计算方法,在整个姓名预测学中,占有重要位置,因笔划计算错误,所测姓名就全部出错.在算笔划时,要按照康熙字典上的字划为准. 姓字学文字笔划部首,有特殊的规定: 1. ... 孙海义-《姓名学》四、姓名学相关知识(2) 5.起名宜忌 起名应当禁忌什么?也就是应当避免什么,注意些什么呢?这方面的内容较多,具有普遍意义的也有二十多种. 1.忌用"丑陋"字起名. 2.忌用"凶坏"字起 ... 涨知识,一起来学这些和Broad相关的单词 和Broad关联的单词你知道多少? 1. in broad daylight(光天化日之下) The robbery occurred in broad daylight, in a crowed s ... 无线网桥知识汇总,一篇学完相关知识! 不少朋友问关于无线网桥相关的知识,今天为大家整理一篇无线网桥知识的文章,内容都是来自互联网,小编整理编辑了一下,著作权归原作者所有,如需转载注明出处即可. 无线网桥知识导读: 1,什么是无线网络: 2 ... 【机械设计天天学】传感器相关知识内容解析,机械工程师必看! 超详细基础知识汇总,传感器相关知识内容解析,机械工程师必看! 超详细基础知识汇总,传感器相关知识内容解析,机械工程师必看! 展开 “肝内胆管细胞癌”的影像学诊断要点及相关临床知识~~~ 肝内胆管细胞癌 肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是胆管上皮分化的恶性肿瘤,可起源于肝内胆管的任何部位.根据胆管细胞癌的发生部位,分为肝内胆管细胞 ... 你弄懂底阀相关知识了吗?不会赶紧来学 底阀的定义 底阀由阀体.阀盖.阀瓣.密封圈和垫片等部件组成,英文名称Foot Valve或Bottom Valve,属于止回阀的一种,安装在泵吸入口管路最低端,用于防止停机后吸入管路中的水排空. 阀罩 ... “腹膜间皮瘤”的影像学诊断要点及相关临床知识~~~ 腹膜间皮瘤 [影像学诊断要点] (1)腹膜间皮瘤有两种常见表现:①表现为腹膜及系膜.网膜较均匀弥漫增厚和(或)多发结节及斑块,边缘模糊(图1),部分结节可位于胃,小肠浆膜面.胃肠造影可见增厚的小肠黏膜 ...