胰腺癌治疗新策略——靶向突变KRAS基因的工程化外泌体

研究表明“iExosomes”抑制了小鼠胰腺肿瘤的生长

Valerie LeBleu博士，MD Anderson Cancer Center

外泌体资讯网 讯/休斯顿——根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项最新研究，遗传操纵外泌体（所有细胞释放的病毒大小的颗粒）可能提供治疗胰腺癌的新方法。

研究由癌症生物学助理教授Valerie LeBleu博士、MD安德森UT生物医学研究生院和癌症生物学课程学生助理Sushrut Kamerkar博士领头，结果发表在6月7日的Nature杂志上。

MD安德森的前期研究表明外泌体可用于诊断胰腺癌，但这项最新发现显示遗传修饰的外泌体可作为直接和特异性靶向突变KRAS（通常与胰腺癌相关的癌症基因）的潜在的胰腺癌治疗新方法。

在研究中，由所有细胞产生并天然存在于血液中的外泌体被修饰为“iExosomes”，其能够递送小RNA以特异性靶向突变体KRAS，导致疾病抑制并增加小鼠模型中的总体存活。 研究人员使用RNA干扰（RNAi）的靶向方法，当通过这些天然纳米颗粒或外泌体递送时，抑制胰腺癌细胞中的突变体KRAS的表达，影响多种胰腺癌模型中的肿瘤生长和存活。该小组研究表明，外泌体可以作为RNAi的有效载体，因为这些纳米尺寸的小泡容易穿过身体并进入细胞，包括癌细胞。

突变时，KRAS作为分子开关，卡在“开”的位置。在80％至95％的胰腺导管腺癌（PDAC）中突变，这是该癌症中最常见的突变。该研究表明，iExosomes能够提供称为siRNA和shRNA的KRAS特异性靶向遗传物质，并且比其合成对应物iLiposomes更有效，其不具有外泌体显示的天然复合物的优点。

LeBleu说：“我们的研究表明，与脂质体相比，exosomes表现出优异的递送siRNA分子的能力，抑制胰腺肿瘤生长。我们还表明CD47在外泌体上的存在允许其逃避循环单核细胞的吞噬作用。”

CD47是涉及许多细胞过程的蛋白质，包括细胞死亡、生长和迁移。吞噬是一种称为巨噬细胞的白细胞消化细胞碎片、异物和颗粒的过程。单核细胞是对免疫系统重要的最大的白血球。

“CD47基本上启动了一个‘不要吃我’的信号，抑制吞噬作用，”Kamerkar说。我们确定了CD47如何有助于抑制外泌体被清除，并增强其向胰腺癌细胞传递的机制。

尽管目前的护理标准，PDAC患者的预后差，需要有效的新疗法。 PDAC遗传分析显示，KRAS突变在大多数患者中遇到，并在癌症起始、进展和转移中起重要作用。在小鼠中使用遗传操作减弱致癌性KRAS虽然存在其他遗传缺陷，但是能抑制肿瘤进展。直到本研究，KRAS的直接和具体的目标仍然是难以捉摸的。

该小组的研究还表明，参与细胞吸收营养和囊泡的大胞饮细胞过程有助于具有突变型KRAS的癌细胞对外泌体摄取。

Kamerkar说：“达到胰腺的外泌体数量的增加可能会进一步增加进入KRAS相关癌细胞的优势，这是由于癌细胞的大胞饮增强的缘故，与以前的发现一致。尽管胰腺肿瘤中密集的基质，我们的结果也支持iExosomes的有效摄取。需要进一步研究才能更好地了解通过大胞饮进入细胞的外泌体是否具有可增强其抗肿瘤能力的其他特征。”

MD安德森研究团队成员包括癌症生物学的Hikaru Sugimoto博士、Sujuan Yang和Raghu Kalluri博士，和J. Jack Lee生物统计学博士。还有葡萄牙波尔图波多那波多诺大学Sonia Melo博士。该研究由得克萨斯州的癌症预防和研究所、MD安德森的Knowledge Gap、Khalifa Bin Zayed Al Nahyan基金会、国立卫生研究院资助（CA16672和5U24-CA126577）。

披露：MD Anderson和Kalluri在外泌体生物学领域拥有专利，并授权给了Codiak Biosciences公司，两者均为股权持有人。Kalluri从Codiak获得研究支持，并且是其董事会成员，而LeBleu在2016年曾担任过Codiak有偿顾问。

新闻来源: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center