【专题笔谈】纤维纵隔炎致肺血管狭窄的诊治进展
本文刊于：中华心血管病杂志2020,48(10):823-830
作者：曹云山 段一超 苏红玲
单位：甘肃省人民医院心内科 咸阳市中心医院心内科
摘要
纤维纵隔炎是一种罕见的纵隔内纤维组织良性增生性疾病，但严重时也可危及生命。由于其临床症状缺乏特异性，容易误、漏诊。纤维纵隔炎导致的肺血管狭窄可引起肺高血压和右心衰竭，临床上缺乏有效的治疗手段。近年发现，经皮肺血管介入治疗纤维纵隔炎导致的肺血管狭窄疗效显著。该文对纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的流行病学、病理生理学特点、临床表现、诊断标准和治疗手段进行了综述。同时，结合甘肃省人民医院对于该病的诊治经验，总结了纤维纵隔炎的特征性临床表现（纤维纵隔炎二联征、三联征），并针对纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的临床分型和诊断流程提出了建议。
纤维纵隔炎也称为硬化性纵隔炎或纵隔纤维化，是一种罕见的纵隔内纤维组织良性增生性疾病，但严重时也可危及生命。其影像学特征是纵隔内纤维组织进行性增生并取代了正常的纵隔脂肪，表现为局灶性或弥漫性病变［1, 2, 3］。增生的纤维组织包裹、侵润和压迫邻近的纵隔结构，导致肺血管、上腔静脉等纵隔内大血管和支气管狭窄，也可累及食管等纵隔内其他结构［3, 4］。纤维纵隔炎引起纵隔内肺血管狭窄可导致肺高血压和右心衰竭，这也是纤维纵隔炎患者死亡的主要原因［2， 4, 5］。由于纤维纵隔炎较为罕见，其导致肺血管狭窄的漏诊和误诊率较高。另外，由于以往缺乏安全有效的治疗手段，所以纤维纵隔炎导致的肺血管狭窄预后差。近年来，纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的诊断和治疗有很多新的进展。我们结合本中心的数据对纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的诊治作一论述。
在西方国家，纤维纵隔炎最常见的病因是组织胞浆菌感染，其他一些潜在的致病因素包括感染性疾病（如曲霉菌病、芽生菌病、毛霉菌病、隐球菌病、肺结核病等）［6, 7, 8, 9］、结节病［10］、自身免疫性疾病（如IgG4相关疾病、Bechet病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和霍奇金病等）［4， 6， 11, 12, 13］以及放射治疗等［14］。而在我国，结核杆菌感染很可能是纤维纵隔炎最常见的病因［15］。也有研究表明纤维纵隔炎患者可能存在潜在的基因易感性［16］。
关于纤维纵隔炎的发病机制目前尚不清楚，有学者推测组织胞浆菌感染导致纤维纵隔炎的发展可能经历3个阶段［4］。第1阶段为急性组织胞浆菌感染，患者可以表现为发热、肌痛、咳嗽、重症肺炎合并呼吸衰竭等，但绝大多数患者表现为隐性感染，并没有明显的临床表现。第2阶段为纵隔肉芽肿，是感染淋巴结增大、融合形成的干酪样肿块，第1阶段的患者很少会发生进一步免疫反应而进展至第2阶段。第3阶段为纤维纵隔炎，由于纵隔内纤维组织进行性增生累及临近纵隔结构而引起临床症状。结核杆菌感染导致纤维纵隔炎的病理生理过程尚未见报道，推测可能与组织胞浆菌感染所致纤维纵隔炎的病理生理过程相似。
国外研究表明，纤维纵隔炎患者诊断年龄为20~40岁 ［4］，而我国小样本研究结果显示其诊断的平均年龄为69.5岁，并且超过半数的患者有结核杆菌感染病史或结核分枝杆菌特异性T细胞检测试验呈阳性［15］。本中心56例纤维纵隔炎患者的平均诊断年龄为67.7岁。在美国流行地区的居民中组织胞浆菌感染普遍存在且通常没有症状，很少会发展为纤维纵隔炎［4］。研究表明100 000例组织胞浆菌感染患者中有3例患者会发展成纤维纵隔炎［17］。而Dines等［18］的研究显示，31例纵隔肉芽肿患者最终有11例发展为纤维纵隔炎。我国纤维纵隔炎的发病率及结核杆菌感染导致纤维纵隔炎的发病率目前尚未见报道。
根据纤维纵隔炎的临床特点及CT影像学特征可将其分为2种亚型，即肉芽肿型（也称为局灶型）和非肉芽肿型（也称为弥漫型或特发型）［1, 2， 19］。其中肉芽肿型更为常见，占纤维纵隔炎的80%~90%，非肉芽肿型仅占10%~20%。肉芽肿型通常是由于组织胞浆菌、结核杆菌或其他真菌感染以及结节病等炎症性疾病所致，而非肉芽肿型多为自身免疫性疾病所致［19］。肉芽肿型纤维纵隔炎在CT上主要表现为纵隔内局限性浸润的软组织影，常伴有钙化灶，主要以纵隔结构受压相应的临床表现为主；非肉芽肿型纤维纵隔炎在CT上通常表现为纵隔内弥漫性浸润的软组织影，少有钙化，常累及纵隔内多个结构［1， 4， 19］。除纵隔结构受压的相应临床表现外，非肉芽肿型患者通常合并纵隔外病变，如腹膜后纤维化、硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎和Riedel甲状腺炎［19］。
为了提高临床医生对纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的警惕性以及方便制定治疗决策，本中心结合纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的特点，将其分为3型，即动脉型（Ⅰ型）、静脉型（Ⅱ型）和混合型（Ⅲ型）（图1）。动脉型比较常见，指纤维纵隔炎导致肺动脉狭窄，绝大多数伴有支气管狭窄，不伴有肺静脉狭窄；静脉型，比较少见，指纤维纵隔炎导致肺静脉狭窄，不伴有肺动脉狭窄，大多数无支气管狭窄；混合型最为常见，指纤维纵隔炎导致肺动脉和肺静脉狭窄，绝大多数伴有支气管狭窄。当纤维纵隔炎累及上腔静脉、食管等纵隔内其他结构时，将相应结构的英文首字母作为下标备注在相应的分型上，如动脉型同时累及上腔静脉（superior vena cava）即为Ⅰs型。
图1 甘肃省人民医院纤维纵隔炎分型示意图
（一）临床表现
由于纵隔内纤维素性炎症进展缓慢，纤维纵隔炎患者通常在数月至数年内逐渐出现症状。纤维纵隔炎患者最常见的症状是咳嗽、呼吸困难和咯血［3, 4， 20］，其症状往往取决于纵隔内受累的部位（表1）［4， 21, 22］。最常累及的纵隔结构为肺动脉、肺静脉、上腔静脉以及气管或支气管［23, 24］。肺动脉受压可引起肺高血压以及由于支气管侧支扩张导致的严重咯血，肺静脉受压同样可引起肺高血压、肺静脉充血导致的轻中度咯血以及难治性胸腔积液；肺血管受压最终会导致肺高血压、右心衰竭，甚至死亡。上腔静脉受压可以引起上腔静脉综合征；当气管或支气管受压，患者可出现喘鸣、咳嗽、肺不张和阻塞性肺炎等；喉返神经和膈神经受压损伤可出现声音嘶哑或呼吸短促；食管受压可导致吞咽困难；胸导管受压，患者可出现乳糜胸；心包受压可出现心包填塞和缩窄性心包炎。
关于纤维纵隔炎患者纵隔内受累范围以及最常累及的纵隔结构国内外报道存在差异。Peikert等［23］报道的病例中，95%呈局灶型，5%呈弥漫型；单纯右侧受累占72%，单纯左侧受累占5%，双侧受累占23%；肺动脉受累42%，肺静脉受累13%，上腔静脉受累42%。Liu等［24］报道的结核相关纤维纵隔炎患者中，双侧病变28例（85%），单侧病变1例（3%），弥漫性病变4例（12%），累及上腔静脉1例（3%），累及肺动脉33例（100%），累及肺静脉22例（66%）。另外一项小样本研究纳入患者均为双侧纵隔受累，均未累及上腔静脉［25］。本中心数据同样显示双侧受累多见，肺动脉、肺静脉及支气管受累最为常见，上腔静脉很少受累。受累范围及部位的差异可能与纤维纵隔炎潜在病因有关。综上，组织胞浆菌感染主要累及上纵隔，肺动脉、支气管、上腔静脉容易受累，肺静脉较少受累；结核杆菌感染引起的纤维纵隔炎较常累及肺动脉、支气管、肺静脉，上腔静脉较少受累。
（二）辅助检查
1.X线胸片（图2）：纤维纵隔炎患者在胸片上通常表现为纵隔异常增宽（可表现为右气管旁带增宽以及纵隔线移位等）、肺不张、纵隔肿块伴或不伴肺门扩大［4， 19］。纤维纵隔炎患者通常合并肺高血压，X线胸片上可见肺动脉段凸出、右心扩大等表现［26］。根据本中心前期数据分析显示，肺高血压征象敏感性高，但特异性低；肺不张等征象特异性高，有一定的敏感性。因此，我们将肺高血压征象（肺动脉段凸出等）和肺不张称为纤维纵隔炎二联征，将肺高血压征象、肺不张和胸腔积液（单侧或顽固性）称为纤维纵隔炎三联征。
图2 纤维纵隔炎患者典型X线胸片［可见纤维纵隔炎三联征，即肺不张（白色箭头所示）、肺动脉段膨隆（白色虚线所示）和胸腔积液（黑色箭头所示）］
2.肺通气灌注扫描：肺通气灌注扫描是慢性狭窄性肺血管疾病的首选筛查方法。纤维纵隔炎患者肺通气灌注显像通常表现为不同程度的、呈节段性分布的肺灌注受损，肺通气部分受损，即不完全匹配的肺血流灌注受损［27］。部分纤维纵隔炎患者肺通气功能无明显受损时，其肺通气灌注显像表现与肺栓塞相近，初诊时易误诊为肺栓塞。肺通气灌注显像还可以评价纤维纵隔炎患者肺灌注及通气功能受损的部位及严重程度，指导临床治疗决策及随访评估。单光子发射计算机断层成像（SPECT）/CT将功能影像与解剖影像融为一体，在纤维纵隔炎诊断和鉴别诊断中更具优势。本中心前期研究提示，肺灌注扫描对于诊断纤维纵隔炎导致的肺血管狭窄敏感性强，但特异性低；结合SPECT/CT中的CT解剖成像，如果与通气不完全匹配的肺灌注缺损同时合并肺不张、纵隔增宽等征象，高度提示纤维纵隔炎导致肺血管狭窄。
3.CT肺血管造影（图3）：CT肺血管造影是对疑似纤维纵隔炎患者确诊的首选方法。CT可很好地显示钙化灶，发现肺实质病变，并且能够评估纵隔内肺血管（肺动脉、肺静脉）、支气管受累程度。特别是CT肺血管造影多平面和三维重建图像有助于进一步显示血管和/或支气管狭窄、严重程度以及介入治疗时最佳投照体位，为下一步介入干预提供重要参考［1］。另外，CT肺血管造影对于鉴别其他类型的慢性阻塞性肺血管病（如肺血管炎、慢性血栓栓塞性肺高血压、肺动脉肿瘤等）也有重要的价值。
图3 纤维纵隔炎患者CT肺血管造影典型图像 ［3A示肺动脉狭窄（箭头所示）；3B示肺静脉狭窄（箭头所示）；3C为支气管狭窄（箭头所示）；3D为肺不张（箭头所示）；狭窄的肺血管周围可见增生的软组织影］
纤维纵隔炎在CT上通常表现为局限性或弥漫性纤维素性软组织增生，伴或不伴点状或密集钙化，并且对临近结构造成压迫。其他CT影像表现为节段性肺不张、马赛克灌注、磨玻璃密度影、小叶间隔增厚、纵隔和胸壁侧支血管开放，包括支气管动脉代偿性扩张［1， 4， 19］。典型的纤维纵隔炎胸部CT也可看到纤维纵隔炎二联征（肺高血压征象和肺不张）和三联征（肺高血压征象、肺不张和胸腔积液）。
4.磁共振成像（MRI）：MRI与CT在确定纤维纵隔炎病灶范围方面能力相当，但是CT对气管、支气管受累程度评价更加准确，对钙化灶的识别优于MRI［1， 4， 19］。纤维组织在T1加权像上通常表现为中等信号强度，在T2加权像上信号强弱不一［19， 28, 29］。同时由于血管支架在MRI上存在明显的金属伪影，影响支架管腔显像，因此CT肺血管造影在介入治疗后的患者随访中可作为首选［4］。
5.肺动脉/肺静脉造影（图4）：肺动脉/肺静脉造影是评价纤维纵隔炎引起血管狭窄的金标准，主要表现为纵隔内肺门处肺血管（二级、三级肺血管起始部）局限性狭窄，也可见肺血管闭塞。但是，肺血管造影不能准确判断血管狭窄的原因，无法判断纵隔中是否存在增生的软组织或肿瘤。另外，直接肺静脉造影需要进行房间隔穿刺，增加了操作难度。鉴于此，CT肺血管造影和MRI是纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的主要诊断方法。目前，肺动脉/肺静脉造影主要用于CT肺血管造影明确诊断的纤维纵隔炎导致肺血管狭窄患者接受经皮肺血管成形术的术前评估［19］。
图4 纤维纵隔炎患者肺动脉/肺静脉造影典型图像 ［4A示肺动脉狭窄（箭头所示）；4B示肺静脉狭窄（箭头所示）］
6.组织活检：活检不仅是纤维纵隔炎诊断的金标准，同时也是排除肿瘤性病变的必要手段［4］。但是由于活检是有创性的且具有潜在风险，纤维纵隔炎诊断方法主要依靠影像学检查，活检并不是必须的。一项回顾性分析结果显示，31例纤维纵隔炎患者中仅有4例是通过纵隔组织活检确诊的［21］。纤维纵隔炎主要的病理表现为结节样或弥漫性增生的纤维组织，包绕和浸润纵隔内结构［8］。另外，Peikert等［23］对15例纤维纵隔炎患者进行了组织病理学分析，发现纵隔内增生纤维组织中混合性淋巴细胞浸润普遍存在，并且CD20+的B淋巴细胞占比很大，提示B淋巴细胞在纤维纵隔炎发生和发展过程中发挥一定作用［23］。
7.鉴别诊断（图5）：纤维纵隔炎导致肺血管狭窄应与其他类型慢性阻塞性肺血管病相鉴别，主要包括慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease，CTED）、慢性血栓栓塞性肺高血压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）、肺静脉血栓、射频消融术后肺静脉狭窄、肺血管炎、先天性心脏病外科修复后肺血管狭窄以及肿瘤性浸润或外压所致肺血管狭窄等。这些疾病均可导致慢性肺血管狭窄，患者症状和体征可以提供一些重要的鉴别诊断线索，但是很难明确诊断，需进一步通过以CT肺血管造影为主的综合影像学方法明确诊断。本中心的数据提示，对于存在纤维纵隔炎二联征或三联征的患者，可直接行CT肺血管造影（肺动脉+肺静脉）。对于以肺高血压为第一主诉就诊的患者，可参照《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》中的诊断流程进行［30］，对于存在肺灌注缺损的患者，需要警惕纤维纵隔炎导致肺血管狭窄；对于同时合并肺不张、纵隔增宽和/或顽固性胸腔积液的患者，需高度怀疑纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的可能，此时需进一步行CT肺血管造影。对于明确诊断纤维纵隔炎导致肺动脉狭窄的患者，仍需行肺静脉CT造影以明确肺静脉受累情况。纤维纵隔炎导致肺血管狭窄明确诊断后，应进行临床分型，掌握其纵隔结构受累分布情况，以指导治疗方案的选择。
图5 甘肃省人民医院纤维纵隔炎诊断流程图
由于以往报道的病例样本量有限，目前纤维纵隔炎患者的预后并不十分清楚。Peikert等［23］对1998至2007年在梅奥诊所确诊的80例纤维纵隔炎患者进行了回顾性研究，在68个月的中位随访期内2例（2.5%）患者死于纤维纵隔炎并发症。另外一项研究总结了71例纤维纵隔炎患者的临床数据，由于随访不完全，最后研究报道这些纤维纵隔炎患者的病死率高达30%［3］。2015年Seferian等［31］对27例纤维纵隔炎合并肺高血压患者进行了随访，发现1、3和5年存活率分别为88%、73%和56%。
（一）药物治疗
1.一般治疗：纤维纵隔炎患者往往就诊时已经并发肺高血压，严重者表现为右心衰竭。其一般治疗包括氧疗以及利尿剂、地高辛等药物治疗。
2.抗真菌治疗：在欧美国家，纤维纵隔炎多是由于组织胞浆菌感染导致的异常免疫反应引起。因此既往的一些研究主要集中在抗真菌和抗炎药物方面。研究发现虽然组织胞浆菌病和纤维纵隔炎之间存在关联，但是抗真菌和抗炎药物治疗基本无效［3， 20， 32］。除非有证据表明近期感染组织胞浆菌，如出现纵隔肉芽肿或免疫扩散试验出现H或M带，伊曲康唑的治疗可能是有效的［4， 33］。
3.激素治疗：对于结节病或IgG4相关的纤维纵隔炎，可给予糖皮质激素治疗。国外有个案报道表明糖皮质激素可有效治疗结节病或IgG4相关的纤维纵隔炎［10, 11， 34, 35］。另外，对于弥漫型纤维纵隔炎，激素治疗可能对个别患者有效［19］。
4.肺高血压靶向药物治疗：纤维纵隔炎导致肺血管狭窄最终引起肺高血压。但是，在纤维纵隔炎合并肺高血压的患者中，使用肺动脉高压靶向药物治疗的经验有限，小样本研究表明其疗效不佳［31］。但该项研究中纳入结节病相关纤维纵隔炎患者较多，且随访时以纽约心脏协会心功能分级作为主要观察指标，证据强度有限。因此，关于纤维纵隔炎导致肺高血压患者肺动脉高压靶向药物治疗疗效仍需进一步多中心、大样本的前瞻性研究来证实。
5.利妥昔单抗治疗：基于纤维纵隔炎患者增生的纤维组织中CD20+B淋巴细胞聚集增多的病理学发现［23］，2项小样本量研究共对15例经正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查发现病灶代谢活性高并且随访发现病变活动的纤维纵隔炎患者给予利妥昔单抗治疗。治疗后患者症状缓解，病灶减小，病灶代谢活性降低［36, 37］。对于利妥昔单抗治疗纤维纵隔炎患者的安全性和有效性仍需进一步多中心、大样本量的随机对照研究来证实。
（二）外科治疗
由于纤维纵隔炎可累及不同的纵隔结构，外科并没有固定的术式，而是根据累及的部位采取不同的手术方式。外科治疗的目的在于解除纤维组织对纵隔结构的压迫、缓解症状，治疗气管食管瘘或控制咯血。常用的手术方式包括纵隔组织切除术、上腔静脉旁路移植术、气道重建术、肺血管重建术、肺叶切除术以及肺段切除术等［3， 23， 38, 39, 40］。由于纤维纵隔炎病变结构的复杂性，外科治疗死亡率较高，最高可达20%［20］。此外，这些手术的临床获益尚不清楚，有研究表明接受外科手术治疗的纤维纵隔炎患者中42%在随访期复发，需要其他的干预治疗［23］。复发的原因可能与残余梗阻、纵隔内的纤维炎性过程进展有关，具体仍需进一步研究。
（三）腔内介入治疗
1.肺血管狭窄的介入治疗：介入治疗已用于缓解纤维纵隔炎患者因肺动脉、肺静脉阻塞引起的肺高血压等临床症状，是目前此类疾病首选的治疗手段［41, 42, 43］。根据临床分型，制定介入治疗策略：对于动脉型（Ⅰ型）患者，应充分评估支气管狭窄对患者的影响后进行肺动脉介入治疗，对相应支气管闭塞的肺动脉狭窄避免介入干预；对于静脉型（Ⅱ型）患者，进行肺静脉介入治疗；对于混合型（Ⅲ型）患者，一般情况下应先进行相应肺静脉介入治疗，肺静脉开通后再进行肺动脉介入治疗，对于相对应肺静脉闭塞且无法开通的肺动脉狭窄应避免介入干预。目前已经发表的样本量最大的一项研究结果显示，30例纤维纵隔炎患者共接受59枚支架置入，处理病变肺血管47支（肺动脉26支，肺静脉21支）。术后患者症状明显改善，但是随访期内有1例肺动脉（5%）和4例肺静脉（25%）出现症状性再狭窄，其中位时间是115个月［42］。另外一项研究中有8例纤维纵隔炎导致肺静脉狭窄的患者接受经皮肺静脉成形术，术后症状缓解，但是半数患者出现再狭窄［41］。本中心平均3个月随访数据表明，患者症状、活动能力、血流动力学明显改善，肺动脉无再狭窄，肺静脉再狭窄率约20%。
值得注意的是，与其他原因导致肺血管狭窄的疾病比较，纤维纵隔炎所致肺血管狭窄介入治疗并发症的发生率较高，这与其独特的病理生理过程有关。纵隔内致密的纤维组织浸润血管，可与血管壁粘连，导致血管壁僵硬、易破裂［42］；同时，纵隔增生性纤维组织致密且伴钙化［3， 39］，使介入治疗过程中血管损伤、支架移位、支架膨胀不良以及经皮肺血管成形术治疗失败的几率增加。因此，虽然介入治疗可改善纤维纵隔炎导致肺血管狭窄患者的症状及血流动力学状态，但是术前应充分评估，做好围术期管理，避免术中致命性并发症发生。另外，再狭窄是纤维纵隔炎导致肺静脉狭窄介入治疗后需密切关注的问题，再狭窄的具体机制及预防策略需进一步研究。
2.上腔静脉狭窄及支气管狭窄的介入治疗：介入治疗可缓解纤维纵隔炎所致上腔静脉狭窄引起的上腔静脉综合征，但术后易发生再狭窄，患者往往需要多次干预［42］。纤维纵隔炎导致支气管狭窄支架置入术操作难度高、风险大，相较其他良性病变更具挑战性［44］。
总之，纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的治疗经验有限，且大多是小样本的试验性治疗，尚缺乏专门的指南或专家共识。因此建议将纤维纵隔炎导致肺血管狭窄患者转诊至有经验的肺血管中心，经多学科评估后，合理、规范、有效的治疗。
综上所述，纤维纵隔炎的病因、发病机制目前仍不清楚，尚无治愈手段。纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的患者多合并肺高血压、右心衰竭，预后差，其临床表现缺乏特异性，临床误诊、漏诊率高。临床医生尤其是心血管医生应提高警惕性，对于肺高血压患者，应排除纤维纵隔炎导致肺血管狭窄的可能。肺通气灌注扫描是重要的筛查手段，纤维纵隔炎二联征和三联征是重要的诊断线索，CT肺血管造影可以明确诊断并确定临床分型。目前，药物治疗疗效有限，外科手术疗效不确定且风险高，腔内介入治疗是目前首选的治疗策略。肺静脉介入治疗术后再狭窄是需要密切关注的问题。
参考文献（略）