糖尿病的分型研究进展：五分类
编者按
糖尿病存在多种类型，分型诊断复杂，病因各异。WHO历经5次更改分型标准，从临床分型（1965~1998年）向病因分型（1999年至今）转变。糖尿病的精准病因分型诊断决定着精准治疗的方向，对于糖尿病的管理意义重大。2020年10月16日，在第15届湘雅国际糖尿病免疫学论坛上，中南大学湘雅二医院周智广教授概述了糖尿病分型的研究进展，重点解析了新分型方法五分类法的临床意义及拓展应用情况，并展望了未来糖尿病精准分型的发展方向。
周智广 中南大学湘雅二医院
糖尿病的临床分型
1965年、1980年和1985年，WHO提出的糖尿病分型标准均属于临床分型。1965年，WHO根据发病年龄将糖尿病分为幼年发病型糖尿病和成年发病型糖尿病，对糖尿病进行了二分类。1980年，WHO更新提出将糖尿病分为胰岛素依赖型（IDDM，Ⅰ型）和非胰岛素依赖型（NIDDM，Ⅱ型）两大类。1985年，WHO提出了糖尿病、葡萄糖耐量异常（IGT）和妊娠期糖尿病（GDM）的三分类，并将其中的糖尿病进一步细分为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM，Ⅰ型）、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，Ⅱ型）、营养不良性糖尿病（MRDM，Ⅲ型）、继发性及其他类型糖尿病。
糖尿病的病因分型
为实现更精准的治疗，1999年WHO对糖尿病采取了病因分型，将糖尿病分为1型糖尿病，2型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他特殊类型糖尿病四大类。2019年，又更新提出了1型糖尿病、2型糖尿病、混合型糖尿病、其他特殊类型糖尿病、未分类糖尿病、妊娠期间高血糖的六分类。
需要特别强调的是，2018年瑞典隆德大学Leif Groop教授团队推出糖尿病分型五分类法。基于6项临床指标（发病年龄、BMI、HbA1c、β细胞功能、胰岛素抵抗、GADA）进行聚类分析，创新地将患者分为临床表型迥异的5类，包括严重自身免疫型（SAID）、严重胰岛素缺乏型（SIDD）、严重胰岛素抵抗型（SIRD）、轻度肥胖相关型（MOD）、轻度年龄相关型（MARD），并评估了该分型识别并发症和制订个体化治疗方案的效能。结果发现，5种糖尿病的新分型各有显著特点（表1）。采用ADOPT临床研究数据进行验证证实，上述5种糖尿病分型具有可重复性（图1）。
表1. 5种糖尿病的新分型各有显著特点
图1. ADOPT临床研究数据验证，5种糖尿病分型具有可重复性
五分类的临床意义解析
糖尿病的五分类法有助于指导并发症危险分层及预后（图2）。具体来说，1型糖尿病需早期启动胰岛素治疗；2型糖尿病视网膜病变风险高，亟需早期防范；3型糖尿病肾脏病变风险高，是关注的重点；4型及5型糖尿病通常预后更好。
图2. 糖尿病五分类：指导并发症危险分层及预后
此外，糖尿病五分类有助于指导个体化治疗。Ahlqvist E等人开展的队列研究显示，随访期间各类型糖尿病的胰岛素依赖、二甲双胍使用率、其他口服降糖药使用率、治疗达标率均显著不同。就传统分型的2型糖尿病一线治疗药物二甲双胍而言，其在新分型的2型中使用率最高，1型和3型中使用率较低，但在3型患者中使用的预期获益最多。因此，传统的糖尿病分型无法根据潜在病理特点针对性地制定治疗方案，五分类法无疑为实现上述目标提供了可能。1型和2型患者的胰岛功能减退显著，应及时进行胰岛素替代治疗。2型和4型患者BMI通常明显更高，故减轻体重至关重要。3型患者胰岛素抵抗明显较高且肾病风险最高，故治疗应重在改善胰岛素抵抗和保护肾脏。此外，3型和5型的发病年龄较晚，故应关注老年患者及其治疗的安全性。
五分类的客观评价
五分类法一经问世就得到了广泛认可，英国莱斯特大学Davies教授在Nat Rev Endocrinol上发文称赞其是糖尿病精细化分型的伟大尝试，为糖尿病并发症的危险分层和个体化治疗奠定了基石。不过，五分类法也存在一定的局限性。第一，未纳入血压、血脂、炎症因子、遗传风险、种族等因素，可能不是最佳模型；第二，未探讨不同分型的远期结局、死亡率；第三，不推荐使用“轻度”来命名“分型4”和“分型5”，因为“轻度”二字容易引起糖尿病管理的松懈。
五分类的拓展应用
北京大学人民医院纪立农教授等人利用6指标分型法，对中国人和美国人群进行了探索，将年龄、BMI、GADA、HbA1c、HOMA2-B、HOMA-IR均纳入聚类指标，对来自全国23个省46家中心15 772例患者进行分型（5型），并对各组患者心血管发生风险进行了评估。结果发现，1~5型的患者占比分别为6.2%、24.8%、16.6%、21.6%和30.9%，其中2型、3型和5型的心血管疾病风险较高。与瑞典患者相比，中国患者年龄更小、BMI更低、HbA1c更高、胰岛素分泌更差、胰岛素抵抗更轻、胰岛素使用比例更高、二甲双胍使用比例更低。总的来说，糖尿病五分类法适用于中国成人起病患者，其中严重胰岛素缺乏型患者比例更高。
德国杜塞尔多夫大学Michael Roden教授在德国新发1型及2型患者中应用6指标5分类法，研究了各分组基线及随访5年的并发症差异。结果发现，基线时，肝脂肪变性、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病比例在SIRD组均最高；随访5年后，SIRD组肝纤维化比例仍显著高于其他分组。基线时，SIRD组2期和3期糖尿病肾病患病率显著高于其他分组；随访5年后，SIRD组在5个分组中尿白蛋白阳性率最高。此外，无论基线还是随访5年的糖尿病感觉运动多神经病变均在SIDD组最高。这表明，应用5分类法时，不同分组患者患糖尿病并发症的风险不尽相同。SIRD及SIDD患者需要早期干预早期治疗，以保护靶器官功能。
精准分型，路在何方？
受糖尿病遗传背景复杂、环境因素可变、发病机制多元、临床表现多样、检测技术局限多种因素的影响，当前糖尿病分型仍面临较大的挑战。糖尿病的疾病谱从暴发、经典1型糖尿病、LADA到2型糖尿病，呈现出谱样改变（图3）。那么，糖尿病的分型如何才能给疾病谱分型？这是值得深思和探索的。展望未来，糖尿病的精准分型需要能够精准预测并发症风险，体现病因学发病机制，精准预测代谢控制情况，并对精准治疗有指导意义，还要能够兼顾预测死亡结局风险。总的来说，糖尿病的精准分型之路仍漫长而艰巨。
图3. 糖尿病疾病谱：从暴发、经典1型糖尿病、LADA到2型糖尿病呈现出谱样改变