急性髓系白血病（AML）是白血病中最常见的一种类型，通过干细胞移植来产生新的造血细胞和免疫细胞的起始细胞（immune cell–forming cells）是一种临床获益良好的治疗选择。
移植后的供体T细胞会将白血病细胞识别为异物，并对其进行攻击，这种现象被称为移植物抗白血病（graft-versus-leukemia）效应，配合化疗，可以使患者病情得到缓解。如果之后白血病复发，患者可以再次进行供体T细胞输注，但植入的T细胞往往无法控制白血病的进展，只有大约20%的患者能重新进入缓解期。科学家们不知道为什么再次移植供体T细胞对AML不起作用。
10月28日发表于Science Translational Medicine上的一篇论文揭示了其中的机制，和一种重新激活供体T细胞的简单治疗方法——使用碳酸氢钠，也就是小苏打。
来源：Science Translational Medicine
为了确认白血病细胞是否会改变T细胞的功能，研究人员分析了在干细胞移植后处于缓解期和复发期的AML患者的T细胞。结果表明，复发患者T细胞的糖酵解和氧化磷酸化减少，细胞毒性降低。也就是说，T细胞的新陈代谢和细胞杀伤力被削弱了。
AML复发对T细胞代谢活性的影响（来源：Science Translational Medicine）
为了进一步探究白血病细胞影响T细胞代谢的机制，研究人员将鼠T细胞和鼠AML细胞共培养，结果发现与AML细胞共培养的T细胞的糖酵解活性降低，而且参与糖酵解的基因表达发生下调，细胞的代谢和增殖能力也下降了。
小鼠AML细胞抑制T细胞糖酵解活性和糖酵解相关基因的转录（来源：Science Translational Medicine）
而且AML细胞介导的T细胞代谢变化会影响体内T细胞清除AML细胞的能力。当研究人员将之前暴露于AML细胞中的T细胞转移到AML小鼠体内后，小鼠在40天内死于白血病，相反，未暴露于AML细胞的T细胞却能攻击白血病细胞，小鼠的存活率提高，在一部分小鼠中甚至完全消除了白血病。这表明AML细胞可能释放了一些降低T细胞对抗白血病能力的因子。
AML细胞介导的T细胞代谢变化对T细胞清除AML细胞能力的影响（来源：Science Translational Medicine）
经过5年对各种可能引起T细胞功能变化的代谢物的测试，研究人员鉴定出了一种候选物——乳酸（LA）。乳酸浓度在AML培养物中升高，在干细胞移植后复发的AML患者中也升高，但当这些患者处于缓解期，乳酸浓度却没有升高。为了测试乳酸对T细胞的影响，他们将乳酸添加到T细胞培养物中，观察到了乳酸降低了糖酵解相关酶的活性，破坏了T细胞的增殖能力，降低了T细胞杀死白血病细胞的能力。
在AML上清液中增加的乳酸抑制T细胞增殖（来源：Science Translational Medicine）
碳酸氢钠（NaBi）在临床上可用于拮抗由多种原因，如饮食、腹泻或肾功能差所引发的代谢性酸中毒。研究人员试着将碳酸氢钠添加到经乳酸处理的T细胞中，结果发现碳酸氢钠可以逆转乳酸的影响，T细胞的代谢和增殖得以恢复，细胞内的低pH值也恢复了正常。
碳酸氢钠逆转乳酸引发的T细胞代谢和功能性缺陷（来源：Science Translational Medicine）
在AML小鼠接受干细胞移植后继续移植额外的T细胞时，研究人员在小鼠的饮用水中加入碳酸氢钠，结果发现小鼠能存活更长的时间，而且，在用乳酸处理后的健康人类T细胞中添加碳酸氢钠后观察到了T细胞糖酵解的恢复。得益于这些有效的临床前实验结果，研究人员在10例接受供体淋巴细胞输注后复发的AML患者中进行了口服碳酸氢钠治疗1周的试验。结果表明，在服用碳酸氢钠后，患者血液pH比治疗前有所升高，T细胞代谢也有所改善。此外，T细胞产生了更多的细胞因子，对白血病细胞的攻击性更强。
碳酸氢钠促进移植物抗白血病效应并改善人T细胞功能（来源：Science Translational Medicine）
机制分析表明，碳酸氢钠的添加不仅可以逆转乳酸介导的T细胞代谢变化，维持糖酵解作用，而且还可以将细胞外的乳酸用作产生能量的额外来源，从而增强AML复发患者的移植物抗白血病效应。研究团队表示，他们正准备针对这一疗法进行更大规模的临床试验。1# Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans. Science Translational Medicine (2020)2# Baking Soda Boosts T Cells’ Ability to Fight Leukemia（来源：TheScientist）
