从“发现”到“治愈”看丙肝治疗的发展与突破
今年国庆期间，2020年诺贝尔生理学或医学奖对美国和英国科学家Harvey J.Alter、Michael Houghton、Charles M Rice三人的嘉奖，让“丙型肝炎”再次成为了医药领域的一大热门话题。
丙肝病毒的发现与研究基础的建立
——Harvey J.Alter、Michael Houghton与Charles M Rice
奥尔特与霍顿发现了一种新型肝炎病毒，并将其命名为“丙肝”，他们在HCV发现上的重大贡献，促成了HCV病毒检测方法的快速建立，使HCV基本从血库中得到消除，最大程度地减少了HCV的输血传播。
素有“诺贝尔风向标”之称的拉斯克临床医学奖早在20年前的2000年就对奥尔特与霍顿给予了最高度的肯定[1]。
HCV病毒的发现虽可减少传染机会，但并未从根本上消除丙肝，而疫苗和药物的开发才是根本，若想解决这些问题首先需对丙肝病毒有全面的了解。
莱斯（Charles Rice）奠定了丙肝病毒体外培养技术建立的基础，从而科学家对HCV病毒特征、生活周期、致命弱点（可作为药物治疗的靶点）有了清晰的认识，为接下来的疫苗开发和药物研制奠定了坚实基础。
2016年拉斯克临床医学奖授予了莱斯，在四年后的今天看来再次不负其“诺贝尔风向标”的美称[2]。
（图片来自拉斯克奖网站）
三位科学家环环相扣的工作，揭开了丙肝病毒的“神秘面纱”，拉开了人类与丙肝抗争的序幕。
丙肝“治愈”可能性得到验证
—— Michael Sofia
甲型肝炎、乙型肝炎疫苗的成功研发以及其对肝炎预防所交出的满意答卷，让人们信心满满地开展起了HCV疫苗的研发工作。但HCV的高度可变性让HCV疫苗研发在三十年的不断挣扎后还是未取得成功。
面对大量HCV感染患者的迫切治疗需求，以科研工作者为代表的整个医药行业从未停止过对丙肝治疗这一“学术难题”进行登顶的尝试。20世纪80年代中期应用α-干扰素治疗取得了一定效果，并于1992年得到FDA认可，正式批准α-干扰素应用于丙肝治疗。尽管存在着治愈率低、易复发、耐药性大、副作用多等等不足，但在“无药”可用的情况下，作为权宜之计采用，持续了二十余年。
1998年，借助之前建立的HCV体外培养系统进行筛选，一家名为法玛赛特（Pharmasset）的小型制药公司发现编号PSI（Pharmasset small inhibitor）-6130的化合物可以出奇理想地近乎完全抑制HCV的繁殖，同时几乎没有副作用。但是它却存在一点瑕疵，研发一度“陷入困境”。直到2005年，怀揣创新药物研发理念的索菲亚（Michael Sofia）加入了法玛赛特。雄厚的化学背景让索菲亚迅速发现PSI-6130的问题所在，并在两年后成功发现PSI-6130修饰物PSI-7977。它在临床试验中展现了超出预期的效果，联合干扰素和病毒唑，或只联合病毒唑进行12周治疗，丙肝患者可达到治愈效果，从而在世人面前展开了“丙肝治愈”的全新篇章[3]。
吉利德科学公司洞察了PSI-7977将给慢丙肝患者带来的治愈希望，于2011年收购了法玛赛特公司，以索菲亚主导的PSI-7977研发成果顺利加入了吉利德科学。面对当时千千万万的丙肝患者无疫苗可用、无特效药物治疗这一窘迫境地，吉利德科学全面支持PSI-7977的研发，为PSI-7977进一步获得更殷实的研究数据创造了完善的条件和全面的支持，不负其 “科学为本，患者为先”的理念。
基于全面的疗效与安全性数据，美国FDA于2013年12月正式批准PSI-7977联合病毒唑用于丙型肝炎的治疗，以可供选择的DAA方案结束了丙肝治疗的干扰素时代。
因为索菲亚（Sofia）在开发过程中无可取代的贡献，PSI-7977分子被重新命名为sofosbuvir（中文名：索磷布韦），并在2016年与今年诺贝尔生理学或医学奖得主之一的莱斯共同分享了当年的拉斯克临床医学奖[4]。
索菲亚
（图片来自拉斯克奖网站）
“丙肝治愈”的可能性被索磷布韦验证后，“吉一代”索磷布韦研发成功后，吉利德的科学家们并没有停止探索的脚步。短短数年，科学家们团结协作、投入忘我，为了让更多基因类型的丙肝患者得到切实有效的治疗方案，他们与时间赛跑，不断尝试，反复实验。最终，“吉二代”索磷布韦/来迪派韦（夏帆宁®）成功上市。
然而对于非基因1型HCV患者，还存在着显著未被满足的医学需求。吉利德的科学家们在成功发现来迪派韦之后，还想要发现能够覆盖所有基因型的全新一代泛基因型NS5A抑制剂。在建立泛基因型研发能力之后，以实现泛基因型治疗为目标，不断加大人力和技术投入，各团队全力合作，通过高质量的数据以及对确认NS5A多态性的不懈付出。最终，吉利德的原研药“吉三代”索磷布韦/维帕他韦片（丙通沙®）成功上市，而丙通沙®更是首个用于HCV感染的泛基因型单一片剂方案，成功占领丙肝泛基因治疗的高地。同时还能使曾经的“难治人群”成为可治愈人群，如失代偿性肝硬化[5]、肝移植[6]、HIV/HCV合并感染[7]、基因3型伴肝硬化[8]等。“吉四代”沃士韦®(索磷维伏片)为DAA治疗失败的HCV患者，提供了泛基因型、高治愈率的挽救治疗方案。
时至今日，国际上最为先进的DAA药物大部分已经在我国获得批准。2017年9月，索华迪®(索磷布韦片)获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准成功上市；2018年11月，夏帆宁®(来迪派韦索磷布韦片)获批上市；2018年5月，丙通沙®(索磷布韦维帕他韦片)获批上市；2019年12月，沃士韦®(索磷维伏片)获批上市。
从此，丙肝成为可治愈的疾病，并且治疗简单，只需每日口服一片，固定疗程12周。2019年底，夏帆宁®(来迪派韦索磷布韦片)和丙通沙®(索磷布韦维帕他韦片)更是加入国家医保目录，惠及了更多患者，价格平均降幅达85%以上，使得绝大多数中国丙肝患者都能得到正规且便宜的治疗方案[9]。
这些药物的诞生无疑是在实现WHO提出的2030年实现丙肝“消除”的宏伟蓝图上画上了浓墨重彩的一笔。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Alter HJ, Houghton M et al. Nat Med.2000, 6(10):1082-1086.
2.Corinne L Williams et al. J Clin Invest. 2016 Oct 3;126(10):3639-3644.
3.Silvia Vilarinho et al. Cell. 2016 Sep 22;167(1):12-15.
4.Ralf F W Bartenschlager, Charles M Rice, Michael J Sofia et al. JAMA.2016 Sep 27;316(12):1254-5.
5.Younossi ZM,et al.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Oct;1(2):122-132.
6.Agarwal K,et al.J Hepatol. 2018 Sep;69(3):603-607.
7.Wyles D,et al.Clin Infect Dis. 2017 Jul 1;65(1):6-12.
8.Esteban R,et al.Gastroenterology. 2018 Oct;155(4):1120-1127.e4.
9.国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录. （医保发〔2019〕65号）.