【2995】群英荟：ESMO 2021热点解读，抗HER2-ADC药物T-DXd独领风骚
在新近召开的2021欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，新型抗HER2-ADC药物T-DXd以DESTINY-Breast03 研究问鼎LBA1，惊艳亮相，为曲妥珠单抗耐药后提供更优的治疗选择。【肿瘤资讯】特别邀请到江苏省人民医院妇幼分院殷咏梅教授、中山大学附属肿瘤医院王树森教授担任会议主持，同时邀请到解放军总医院第五医学中心王涛教授、四川大学华西医院罗婷教授分别就ESMO 2021 ADC热点及DESTINY-Breast 03 研究进行解读，来自河南省肿瘤医院的闫敏教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授一同担任讨论嘉宾，就热点话题进行讨论。
DESTINY-Breast 03 研究解读——罗婷教授
近年来，HER2阳性晚期乳腺癌治疗进展显著，基于CLEOPATER研究，曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 紫杉类联合方案以中位无进展生存（mPFS）18.7个月的成绩成为了一线标准治疗，而在二线治疗中，T-DM1基于EMILIA研究中9.6个月的mPFS成为了标准治疗。但在不断变化的治疗环境中，最近的临床试验及真实世界研究表明，T-DM1的mPFS仅为6~7个月。而在三线及以上治疗中，T-DXd在DESTINY-Breast 01 研究就显示超过一线治疗的19.4个月的mPFS，展现出极大的潜力。为此，T-DXd开启了首个Ⅲ期随机对照试验，与T-DM1进行头对头比较，即DESTINY-Breast 03研究。截至2021年5月21日数据，研究显示，与T-DM1相比，在HER2阳性晚期乳腺癌中T-DXd具有高度统计学意义和临床意义的PFS改善，mPFS HR =0.28（P =7.8×10-22），在关键亚组和疗效终点中显示出一致的获益，确定的客观缓解率（ORR）T-DXd对比T-DM1为79.7% vs 34.2%（CR，116.1% vs 8.7%）。在第一次中期分析中显示出明显的总生存（OS）改善趋势，12个月OS率T-DXd对比T-DM1为94.1% vs 85.9%。同时，在安全性上，T-DXd表现良好，未出现4级或5级的间质性肺炎或非感染性肺炎事件。DESTINY-Breast 03研究数据强烈支持T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗。
Topic 1 热点讨论
1. DESTINY-Breast 03研究中，有哪些数据令您印象深刻或值得深思？
闫敏教授：在DESTINY-Breast 03研究中，令我印象最为深刻的便是T-DXd在二线治疗中将PFS延长至25个月，可以说是截至目前在HER2阳性晚期乳腺癌中最长的PFS数据了，无论是一线、二线、三线乃至多线治疗的临床研究中均未见过如此长的PFS数据，令人惊艳。
王涛教授：DESTINY-Breast 03研究带来的数据确实具有震撼性，令人印象深刻。其亚组分析数据一致性偏向T-DXd，也毋需再进行交互性检验，彰显着T-DXd的强大。
欧阳取长教授：早年在T-DM1数据公布时，面对50多个月的OS数据，研究者们用“惊喜”二字表达赞叹，而今随着DESTINY-Breast 03研究数据的公布，T-DXd为众人带来了“大大的惊喜”，实属难得。
殷咏梅教授：欧阳取长教授用“大大的惊喜”形容DESTINY-Breast 03研究，确实为大家所一致认可。很多年来在二线治疗中PFS数据提升极为有限，即便是一线治疗mPFS也只在一年半左右，而T-DXd在二线治疗中可带来长达25个月PFS数据，确实非常漂亮，也将成为二线治疗的新选择。
宋国红教授：DESTINY-Breast 03研究中P值达10-22，远超T-DM1，数据非常惊艳。虽然目前尚未达到统计学差异要求，但其不但在PFS上有如此高的获益，在OS上两组曲线也区分明显。我认为T-DXd的获益是来自多方面作用的结果，其既有化疗药的靶向杀伤作用，亦有ADCC效应及可裂解连接子带来的旁观者效应，更确切地说是以细胞毒化疗药物为主的多方面作用的发挥产生了如此好的PFS。
2. DESTNIY-Breast 03研究公布后，晚期HER2阳性乳腺癌治疗路径会如何改变？
闫敏教授：随着DESTINY-Breast 03研究数据的公布，T-DXd无疑将成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗。基于众人对T-DXd优异数据的认可，以及后续T-DXd在国内可及性的提高，其在中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南中的推荐级别或将提前。
欧阳取长教授：在HER2阳性乳腺癌经过多线治疗后，T-DXd依然可以带来如此具有显著性差异的结果，确实是一个神奇的药物。正如DESTINY-Breast 03研究结果公布后被美国FDA批准为突破性疗法，T-DXd必将会改变当前二线或后线抗HER2治疗的格局和临床决策思维。
宋国红教授：当前T-DXd已经在国外获批标准二线治疗，其在国内上市后，在经济条件允许的情况下，成为二线治疗没有问题。就研究数据和作用机制而言，未来T-DXd或可超越双靶治疗进军一线治疗，其在后线治疗中的地位更是毋庸置疑。
罗婷教授：DESTINY-Breast 03研究中入组人群数据与中国当前真实世界中二线TKI应用比例较高的现状可能有所不同，对于更接近中国人群现实情况的DESTINY-Breast 09研究正在进行中，未来或者无需纠结T-DXd是否应用于二线治疗或后线治疗，因为有可能T-DXd直接占据一线治疗的地位，更不用说相关新辅助治疗研究也在进行中。基于T-DXd在后线治疗中的优异数据，我们对其在前线治疗的表现更加期待。
3. 您认为相比DESTINY-Breast 01研究，间质性肺炎（ILD）发生率下降的可能原因有哪些？您在临床实践中，如何看待本研究的ILD安全性数据？
闫敏教授：DESTINY-Breast 01研究时间相对较早，入组的患者也相对比较后线，已经过多重治疗，因而一部分患者出现了ILD。而在DESTINY-Breast 03研究中，研究者们对ILD给与特别的重视，治疗线数也比较靠前，因而ILD发生率出现下降。
王涛教授：在DESTINY-Breast 03研究出现ILD发生率的下降，我个人认为与DESTINY-Breast 01研究中治疗线数相对靠后相关。患者累积了前续多程治疗，包括内脏损伤，因而ILD的发生率相对较高。而在Ⅲ期DESTINY-Breast 03研究中，ILD发生率并不高，其实是好消息，这将使临床应用更为放心。
欧阳取长教授：ILD发生率下降的原因与DESTINY-Breast 01研究是一个Ⅱ期研究相关，但整体而言ILD的发生率也不是太高。此外，对于ILD已有对应的治疗方法，因而ILD在临床上也不会是影响治疗决策的主要原因。
宋国红教授：鉴于DESTINY-Breast 01研究中ILD的发生情况，在DESTINY-Breast 03研究进行了有准备之战，是否患者提前进行了激素预处理，或是在即将发生肺炎时及时给予处理，防止其肺毒性的进一步发生? 上述情况均有可能导致ILD发生率下降。ILD发生率下降对于临床而言是一个好消息。
ESMO 2021 ADC热点追踪及ADC作用机制分析——王涛教授
在2021年ESMO年会上，乳腺癌ADC药物再次绽放光芒。诸如T-DM1、Sacituzumab Govitecan、T-DXd、SYD985等不同设计理念和作用机制的ADC药物，带来了不一样的精彩。经典的T-DM1仍在探索中，其在人种差异、早期新辅助治疗中带来了更多的启示。新一代ADC药物T-DXd以DESTINY-Breast 03研究向世人展示了其在HER2阳性晚期乳腺癌中里程碑式的临床数据——mPFS达25.1个月，ORR超过80%。T-DXd的优异数据获将颠覆乳腺癌的整体治疗格局，令人畅想无限。Sacituzumab Govitecan是第一个靶向TROP-2的ADC药物，采用酸解连接子，具有一定的旁观者效应。随着ASCENT研究的成功，使其成为转移性三阴性乳腺癌后线治疗的新选择。而随着不同ADC药物最新临床数据的公布，也再次引发了众人对未来ADC药物的诸多思考，例如治疗顺序、耐药机制、毒性管理、新的靶点等，仍然需要进行更多的临床探索。
Topic 2 热点讨论
1. 这项头对头Ⅲ期临床研究中，您认为T-DXd与T-DM1有哪些结构与机制上的不同导致了数据差异？
欧阳取长教授：T-DXd与T-DM1的结构差异正如不同导弹之间的差异，其与弹头、弹体及连接部分相关。例如，弹头可以是单弹头或多弹头，携带数量不一；弹头杀伤力不同，可以常规武器，也可以是核武器；而连接子就某种意义而言，决定了ADC药物的效果，其在该释放时释放，不该释放时不释放，发挥其精准杀伤作用，而旁观者效应亦与连接子相关。HER2阳性乳腺癌具有很大的异质性，其既有过表达，亦有低表达或不表达者，而旁观者效应可以在后者中发挥一定作用，这也是T-DXd更具优势的原因之一。
王树森教授：诚如欧阳取长教授所言，T-DXd与T-DM1的弹头基本一样，均是针对抗HER2的曲妥珠单抗，而连接子和所携带的药物即弹体的差异，确实是导致了两者在最终临床疗效和毒副反应上产生差异的主要原因。
2. 当前ADC药物已在HER2阳性及三阴性乳腺癌的后线治疗崭露头角，您认为T-DXd、T-DM1及Sacituzumab Govitecan这三款ADC药物在前线的应用潜力与前景如何？
宋国红教授：在我刚毕业时，ADC药物还是一种想象，而今仅过了若干年时间，ADC药物就已经被研发并应用于临床，因而对于ADC药物的治疗前景我非常看好。尤其是在临床实践中已经明确看到ADC药物特别优秀的获益，特别是T-DXd，已被推荐用于二线治疗，其在一线及辅助治疗中的应用都非常有可能。作为内科大夫，我们非常期待新药的上市带来更有利的治疗武器。
总结
王树森教授：T-DXd疗效如此之好，确实让肿瘤内科医生非常兴奋，拥有了更多切实可行的治疗武器，我们期待药物越多越好，疗效越来越好。ADC药物让我们对理想药物治疗的梦想愈加靠近，实体瘤以手术治疗为主的局面，未来或可被打破，这个梦想并非遥不可及。相信通过药企的研发以及社会的共同努力，抗肿瘤药物疗效可以得到进一步提高，为肿瘤患者带来更好的治疗前景。
专家介绍
江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
河南省肿瘤医院乳腺科
河南省乳腺病诊疗中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员
河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员
河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员
河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组常务委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
北京医学会乳腺疾病分会学术秘书
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 科副主任，内科教研室副主任
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京市住院医师规范化培训专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委，副秘书长
四川大学华西医院肿瘤一科 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家（CBCS-Young）
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
中国生物类似药协作组（BCT）副主任委员
四川省国际医学交流促进会理事
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委
四川省预防医学会乳腺疾病控制与预防分会委员
排版编辑：Tina