【人物与科研】华中师范大学吴安心课题组：惰性非末端1,6-烯炔区域选择性自由基环化
导语
吴安心教授课题组简介
吴安心课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的一锅直接全合成；所开拓的I2-DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环反应工具箱，在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了自由基化学和金属化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文100余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett.,Chem. Commun., Org. Chem. Front., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有博士5名、硕士7名。
吴安心教授简介
吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持包括国家自然科学基金重点在内的基金9项。
前沿科研成果
含有α,β-不饱和酮结构的惰性非末端1,6-烯炔的α位启动自由基串联双环化反应：合成5H-苯并[a]芴-5-酮骨架
近年来，1,n-烯炔作为自由基环化受体发展十分迅速，其中李金恒教授课题组、屠树江-姜波教授课题组在这一领域做出了突出贡献。他们以1,7-烯炔作为起始底物开发了大量吸引人的反应模式，且具有优异的自由基反应相容性。由于末端烯烃具有很高的反应活性和明显的区域选择性，因此目前这些工作主要是基于活性的末端1,n-烯炔作为自由基受体，其环化过程都是活性末端烯烃启动的。相比之下，非末端1,n-烯炔同时存在被取代的C=C和C≡C键，会破坏自由基串联反应启动的化学和区域选择性，而且非末端1,n-烯炔具有低的反应活性，这导致非末端的1,n-烯炔参与的自由基双环化极具挑战性。2015年，屠树江-姜波课题组报道了一例惰性的非末端1,5-烯炔作为自由基串联双环化的受体（Scheme 1b），克服了惰性非末端1,n-烯炔的多重挑战。值得注意的是，近些年报道的绝大多数的1,n-烯炔都包含有α,β-不饱和羰基的结构，且自由基环化启动位点均是α,β-不饱和羰基化合物的β位，而自由基进攻α,β-不饱和羰基化合物的α-位从而启动环化反应未曾报道。在此，吴安心课题组建立了一种由惰性非末端1,6-烯炔参与的自由基环化反应合成5H-苯并[a]芴酮的新方法，这一反应是由α,β-不饱和酮的α-位启动的连续环化过程所实现的。该反应基于易获得的底物在一步之中连续构筑三个C−C键，并且展示出良好的底物兼容性（Scheme 1c）。
（来源：Organic Letters）
作者首先以邻对甲苯乙炔基查尔酮和对甲基苯甲醛为模板底物对反应条件进行了优化，在TBHP和Cu(OTf)2存在下，在氩气氛围下于80 ℃的乙腈中反应12小时，可以以72%的分离收率得到目标产物。值得一提的是，在没有Cu(OTf)2催化下，反应速率和转化率和明显降低，反应时间延长至24小时，反应收率仍只有48%。
为了考察芳香醛的反应兼容性，作者考察了一系列芳香醛底物。对于烷基、烷氧基等取代苯甲醛，杂芳香醛，卤素取代的苯甲醛都能以中等到较高的收率得到目标产物（Scheme 2）。
（来源：Organic Letters）
接着，作者研究了邻芳乙炔基查尔酮的底物适用范围，查尔酮侧的取代基为烷基、烷氧基、卤素等均可以顺利转化。对于芳乙炔基一侧的取代基，烷基、烷氧基、卤素在不同位置，以及杂环取代同样展示出良好的兼容性（Scheme 3）。
（来源：Organic Letters）
作者随后进行了一系列的机理验证实验。首先，作者尝试了对反应中间体的捕获。在标准反应中加入自由基捕获试剂TMPEO，可以分离到对甲基苯甲酰基自由基被TMPEO捕获的物种（Scheme 5a）。在标准反应中加入二苯乙烯和BHT后，反应被强烈抑制，进一步证明这是自由基过程（Scheme 5b）。最后，当把炔基换成乙炔基和三甲硅基乙炔基时，反应不能顺利进行，说明炔基上的芳环虽未参与新环的构筑，但是在反应中却扮演着不可或缺的角色（Scheme 5c）。
（来源：Organic Letters）
基于相关的控制实验和参考文献，我们提出了可能的反应机理（Scheme 6）。首先，部分Cu(OTf)2在TBHP的作用下生成一价铜物种，并释放出质子和叔丁基过氧自由基。随后一价铜和TBHP发生单电子转移以促进TBHP裂解成叔丁氧自由基，并释放出二价铜物种；生成的叔丁氧自由基或者叔丁基过氧自由基可以攫取芳香醛2b的醛基氢，形成活性的酰基自由基A。然后酰基自由基进攻1,6-烯炔的α,β-不饱和酮的α-位，形成相对稳定的苄基自由基中间体B，中间体B经历6-exo-dig和5-endo-trig类型的串级环化形成中间体D；随后芳基自由基D被二价铜氧化成芳基正离子E，并释放出氢氧根离子和参与催化循环的一价铜。最后E在氢氧根协助下脱去芳氢，得到最终的目标产物。
（来源：Organic Letters）
综上所述，作者开发了一种自由基串联策略实现了惰性非末端1,6-烯炔的双环化反应合成5H-苯并[a]芴-5-酮骨架，这一自由基串级过程罕见的由α,β-不饱和酮的α-位所启动。这项工作给研究惰性的非末端1,n-烯炔区域选择性的自由基串联环化反应提供了一个新的例证和思路。
该工作以“Radical Tandem Bicyclization Triggered by the α-Position of α,β-Unsaturated Ketones Bearing Nonterminal 1,6-Enynes: Synthesis of the 5H-Benzo[a]fluoren-5-one Skeleton”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02990）上，第一作者为华中师范大学三年级硕士研究生周游。通讯作者为华中师范大学吴安心教授和武汉科技大学赵智勇副教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21971079, 21971080, 21772051, 21604066）的资助。