抽一管血，就能知道肿瘤在哪？
上周讲到，“一管血筛查癌症”已经离我们越来越近（一管血筛查几十种癌症，到底怎么做到的？）。它背后的技术叫做游离DNA检测，主要就是分析血液中的DNA到底有没有癌细胞的特征。
大家肯定会问：到底分析的是DNA的什么特征？它为什么能够筛查癌症呢？
今天我们就来聊聊这个话题，主要介绍一下现在的科研大热门，相信很快就会在中国广泛商业化的“DNA甲基化检测”。
癌症筛查和DNA甲基化
血液中的游离DNA被分离出来后，下一个任务就是在其中寻找肿瘤细胞的特征。肿瘤细胞和正常细胞的DNA，在很多方面都有差异，包括DNA（基因）的突变、DNA的甲基化、染色体的变化，等等。
理论上，检测这些指标都可能用于肿瘤的筛查。
到目前为止，检测肿瘤细胞特有的“DNA甲基化特征”是最主流的方案。美国GRAIL公司已经上市的第一个基于血液DNA检测的广谱癌症筛查产品，也是基于这项技术。
什么是DNA的甲基化呢？
甲基化是DNA上的一种化学修饰。简单的说，它就像DNA上的一串开关。
大家有没有想过一个好玩的事情：其实每个人体内每个细胞的基因几乎是一模一样的，但为什么有的成了神经细胞，有的成了免疫细胞，有的成了皮肤细胞？
答案是因为基因有开关。
虽然人体每个细胞都有一样的2万多个基因，但每个细胞里面打开的基因和关掉的基因是不一样的，这就带来了不同的细胞。打开A、B、C基因，细胞就成了神经细胞，打开X、Y、Z基因，就带来了免疫细胞。
基因的开关有好几种，机理特别复杂，今天就不展开了。大家只需要知道，“DNA的甲基化”是其中一类非常重要的开关。
每个细胞有很多（数以千万个）潜在的DNA甲基化位点，可以理解成无数的开关。不同的细胞里，这些甲基化开关的组合不一样，就形成了一种特定“细胞指纹”。癌细胞也好，正常细胞也好，都有自己的指纹。
就像分析指纹一样，我们通过分析一部分DNA的甲基化特征，理论上就能知道这个DNA是从什么细胞来的。
看下面这个图，就比较清楚了。
一段DNA的甲基化指纹谱：
红(绿)色代表一个DNA位点被甲基化(未被甲基化)
不同细胞的红绿组合不同
由于癌细胞和正常化细胞的甲基化指纹不同，科学家收集和分析血液中游离DNA，然后来分析一部分关键DNA的甲基化指纹，就可能判断体内有没有肿瘤细胞。
测量DNA甲基化还有个很重要的优势，就是它能够提示肿瘤的来源！
因为不仅正常细胞和癌细胞的甲基化特征不同。不同癌症之间，比如肝癌、胰腺癌、肺癌的甲基化特征也是完全不同的。
有效的癌症筛查，不仅需要查出有没有，还得知道肿瘤在哪里。如果筛查告诉你有肿瘤，但你都不知道去哪里找，绝对是会崩溃的。
如果不知道肿瘤在哪儿，大家唯一的选择就是花很多钱再去做一系列全身检查，试图找到癌细胞在哪里。按照现在的技术手段，很多时候根本找不到。
总之，正是由于检测DNA甲基化的技术相对稳定，而且能提示肿瘤来源，因此目前它是研究中最热门的癌症早筛方法。
有公司还在这个基础上，探索同时检测多项指标，比如DNA甲基化 DNA突变，或者DNA甲基化 DNA片段特征等等，希望更多指标能进一步提高检测的效果。
早期的积极数据
说得这么热闹，有证据说明这种方法有效么？
用甲基化来筛查癌症已经被研究了好多年，积累了不少数据。越来越多团队验证了使用游离DNA的甲基化指纹来筛查癌症的可行性。
早期的研究，主要聚焦于筛查一种癌症，比如检测粪便中的DNA甲基化特征，用于筛查或者检测肠癌。
最近，一次筛多种癌症的研究结果才开始公布。影响力比较大的，是今年6月份GRAIL公司和医生团队一起发表论文，公布了它们产品的早期科研数据，初步证明了通过检测血液游离DNA的甲基化特征，来做广谱癌症筛查的可能性。
在4000多人（包括肿瘤患者和健康人群）参与的验证研究中，检测的敏感性是51.5%，而特异性是99.5%，也就是说51.5%的肿瘤患者检测是阳性，能被准确找出来，而99.5%的健康人群检测是阴性，能被顺利排除。
研究还发现，这个产品检测不同癌症的效果是截然不同的。
有的肿瘤似乎更容易被找出来，比如肝癌/胆管癌的敏感性高达93.5%，参与研究的46名肿瘤患者，其中43人都被找出来了。胰腺癌（83.7%），卵巢癌（83.1%）等也都很不错。这些癌症的共同特点就是目前缺乏很有效的筛查手段，经常发现就是晚期，死亡率很高。如果新的筛查方法能找到早期肿瘤，那将是很好的福音。
但任何筛查手段都有自己的局限。乳腺癌（30.5%），膀胱癌（34.8%）用这种方法的筛查效果就差强人意了；而甲状腺癌（0%），前列腺癌（11.2%）甚至几乎就查不出来。
这些结果，一方面说明这个筛查方法有局限，并不能完全替代其它筛查方法，而是互相补充。
另一方面，也不禁让人思考，有些肿瘤（比如甲状腺癌和前列腺癌）和其它恶性肿瘤是不是本质上不一样？是不是释放到血液中的DNA比较少？现在是不是存在过度诊断和治疗的情况？
各种各样的筛查方法
用一管血筛查多种癌症，是现在很热门的领域，值得大家关注，但这也并不是唯一的思路。
一方面，有公司聚焦开发针对某一种癌症的筛查方法，比如只筛查肝癌，只筛查肠癌，或者只筛查肺癌。比起泛癌症筛查，它们虽然筛查癌种少，但优势是聚焦，能用更多维的数据（比如同时检测DNA和蛋白标记物），临床验证更容易做，未来产品的定价也可能更低。
另一方面，除了用血液，还有别的新型无创筛查方法。理论上，只要一个样品潜在含有肿瘤的游离DNA，就有可能用于筛查。比如前面提到的，可以通过检测粪便里的DNA甲基化来做筛查肠癌，中国和美国都已经有产品上市。除此之外，用尿液来筛查膀胱癌，用唾液来筛查肺癌等也在临床研究中。
现在很多技术还在探索阶段，无论是泛癌症筛查，还是特定癌种筛查，都还需要持续的研究和优化。一项癌症筛查的临床研究往往需要很多年，因此哪种方法最好，哪家公司会胜出，距离答案揭晓还需要一段时间。
但我个人非常看好无创早筛的前景，无论是让筛查变得更加简便，还是填补目前缺乏筛查的空白，这项技术都是革命性的，非常值得期待。
科学是不断发展，不断前进的。相信在大家的努力下，越来越多癌症会被早期发现，成为可防可治可控的疾病。
致敬生命！
*本文旨在科普癌症前沿研究背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1. Clinical validation of a targetedmethylation-based multi-cancer early detection test using an independentvalidation set. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1167-1177.
2. Universal cancer screening: revolutionary,rational, and realizable. Npj Precis Oncol. 2018;2:23.
3. Sensitive tumour detection andclassification using plasma cell-free DNA methylomes. Nature. 2018;563:579-583.
4. Non-invasive early detection of cancer fouryears before conventional diagnosis using a blood test. Nat Commun. 2020;11:3475.