用开放的心态，迎接降糖治疗领域之大变局
1922年，Banting医生首次将胰岛素用于糖尿病患者并获得成功，成为糖尿病药物治疗的一个具有里程碑意义的转折点，挽救了大量生命。1950年代，双胍类与磺脲类降糖药物的临床应用，为人类与糖尿病的抗争提供了更多的手段。此后陆续上市的格列奈类药物、噻唑烷二酮、糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂，将2型糖尿病的药物治疗带进一个新时期，因急性高血糖事件所致的糖尿病死亡与残疾大幅度降低，糖尿病微血管并发症也得到了更好的控制。这是人类医学史上的重大进步，是医学科学研究与创新转化的重大成果。
然而，在此之后较长的一个历史时期，糖尿病并发症的防治进入瓶颈阶段。随着急性高血糖事件与微血管并发症发生率的下降，大血管事件逐渐成为2型糖尿病患者致死致残的主要原因，至少70%的患者死于大血管事件，于是2型糖尿病防控的重点逐渐转向降低心脑血管事件的致死致残风险。
既然高血糖患者发生大血管并发症的风险显著增高，那么严格控制血糖必将有助于减少大血管事件的发生——这是一个看似合理的非常简单的逻辑。然而，事实并未朝着人们预期的方向发展。上世纪后半叶，随着循证医学理念的逐渐建立，以经验医学与理论推测为基础临床实践显然过时。为了论证严格控制血糖能否改善2型糖尿病患者大血管结局，国外学者先后完成了UGDP、UKPDS、ADVANCE、ACCORD、VADT以及HEART 2D等设计严谨且具有足够统计学效应的随机化临床试验。遗憾的是，这些研究均未能证实强化降低血糖水平有助于减少心脑血管合并症的发生。至此，一些学者对糖尿病与动脉粥样硬化性心血管病之间的关系提出了新思考，认为迄今仍缺乏证据表明2型糖尿病是心血管病的致病因素，二者之间很可能属于“共同土壤”关系，试图通过降低血糖水平来减少大血管事件的发生可能是徒劳的。在此背景下，从2009年初至2015年，多重危险因素综合防控成为改善糖尿病患者心血管预后的主要策略。
2015年，注定是2型糖尿病防控史中具有划时代意义的一年。这一年公布的EMPA-REG OUTCOME研究以确诊心血管疾病的2型糖尿病患者为对象，结果发现，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均达到统计学显著性差异。该研究是首项证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。次年公布的LEADER研究则证实，GLP-1激动剂利拉鲁肽治疗对于心血管合并症或高危因素的2型糖尿病患者也具有明确的心血管保护作用。此后的数年中，围绕SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂所进行的大型随机化临床试验陆续揭晓，从 SUSTAIN-6到Harmony Outcomes与REWIND研究，从CANVAS、DECLARE-TIMI58到CREDENCE研究，先后从不同侧面证实SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂在有效降糖的同时还能显著减少心脑肾不良终点事件的发生。需要注意的是，这些研究的设计方案注定了两类药物的临床获益并非通过降糖作用实现的。并且，多项研究的亚组分析及其荟萃分析表明，两类新药的心脑肾保护作用与是否应用二甲双胍作为基础治疗无关。正是这些研究结论，打破了降糖药物不能改善2型糖尿病患者大血管预后的僵局，实现了血糖控制与降低心脑肾事件风险双获益。
2019年公布的DAPA-HF研究结论同样具有里程碑意义。该研究表明，对于射血分数降低的心力衰竭患者，应用SGLT-2抑制剂达格列净可以使主要复合终点事件发生率降低26%，全因死亡风险降低17%，心血管死亡减少18%。并且亚组分析显示，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，其获益是相当的。这一研究结果不仅为慢性心衰的药物治疗注入了新理念，也再次论证SGLT-2抑制剂的心血管获益并不依赖于二甲双胍的存在。随后于2020年结束的DAPA-CKD研究又将达格列净的适应证扩展到慢性肾病的治疗，而2020年结束的EMPEROR-Reduced研究与今年刚结束的EMPEROR-Preserved研究则有力证实，无论是射血分数减低的还是射血分数保留的慢性心衰患者，应用恩格列净均可显著改善患者预后。
至此，SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂在降糖领域、心血管病一级预防和二级预防领域以及慢性心衰和慢性肾病领域的临床地位已被牢固树立。尽管国内外多数糖尿病防治指南仍将其作为二线降糖药物推荐，但日渐丰富的临床研究证据已经充分展现了其王者风范。
故事并未结束，精彩仍在继续。近日公布的SURPASS-3研究结果显示，每周一次注射GIP/GLP-1双受体激动剂tirzepatide具有可靠的疗效与安全性。该研究受试者基线HbA1C为8.18%，结果显示注射德谷胰岛素可使HbA1C降低1.34%，而每周一次皮下注射5mg、10mg与15mg Tirzepatide可使HbA1C分别降低1.93%、2.20%与2.37%，证实tirzepatide具有比德谷胰岛素更强的降糖作用以及更高的血糖达标率（tirzepatide各剂量组有82%~93%的患者HbA1C达到7%以下）。不仅如此，随访结束时，德谷胰岛素治疗组患者体重增加2.3Kg，而三个剂量的tirzepatide治疗组患者体重分别下降7.5Kg、10.7Kg与12.9Kg。此外，tirzepatide治疗组患者血压、尿蛋白肌酐比值、甘油三酯与极低密度脂蛋白均有显著下降。tirzepatide治疗组严重低血糖发生率为1-2%，而胰岛素组为7%。于今年6月份公布的SURPASS-2研究结果已经表明，tirzepatide在降糖与减重方面均优于司美格鲁肽。已于去年正式启动的SURPASS-CVOT研究特别值得关注。该研究计划纳入12500例合并ASCVD的2性糖尿病患者，旨在比较应用tirzepatide或度拉糖肽治疗对受试者心血管事件风险的影响。主要终点为由心血管死亡、心肌梗死与卒中所组成的复合终点。众所周知，结束于2019年的REWIND研究已经证实度拉糖肽可以显著减少2型糖尿病患者不良心血管终点事件发生率。倘若该研究证实tirzepatide疗效不劣于或优于度拉糖肽，将会把tirzepatide推向王中之王的宝座。
历史车轮滚滚向前，新的研究证据不断出现，疾病的防控理念也在逐渐更新。过去三十余年间，基于不断获取的循证医学证据，慢性心衰的药物治疗已从“强心利尿扩血管”到“神经激素抑制疗法”，又从“黄金搭档”到“金三角”，再到SGLT-2抑制剂加入后的“四驾马车”。在降压领域，曾经广泛应用的一线降压药物α受体阻滞剂，由于随机化临床试验发现该药在有效降压的同时不能显著改善患者临床预后，早已被剔除一线之列。近年来β受体阻滞剂也因临床获益证据不充分被美英加等国指南剔除一线降压药。而几乎同期，没有一项随机化临床研究证据的二甲双胍从1995年被推上一线降糖药物的宝座，却一直稳稳地坐到了今天。数十项设计严谨的大型随机化临床研究结果与循证医学原则犹如曼彻斯特上空的浮云，洒落几点雨滴之后迅即飘向爱尔兰海，然后不知所终。
（河北省人民医院 郭艺芳）