选药有讲究！T790M继发突变对比，一代TKI的发生率居然高于二代TKI!

目前为止，对于EGFR敏感突变的NSCLC患者，一代TKI和二代TKI是目前标准的一线治疗方案。然而，大多数患者一线EGFR-TKI治疗的8-16月后疾病进展。临床研究已确认1代TKI厄洛替尼和吉非替尼的耐药机制，如继发性T790M突变、组织学转化等；2代TKI阿法替尼的耐药机制临床尚未有定论。为了进一步研究阿法替尼的耐药机制，同时和厄洛替尼、吉非替尼进行客观比较，研究者对比评估了3药分别治疗耐药后的T790M突变情况和组织学改变情况，望从耐药机制的角度给EGFR敏感突变的患友在一线TKI的选择上提供参考。

研究设计

研究者筛查了2014年1月至2016年12月在三星医疗中心中，使用第一代或第二代EGFR-TKI (厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼)一线治疗的EGFR+肺腺癌患者。收集了EGFR突变检测和重复活检标本组织学评估的数据。

研究结果

2014年1月至2016年12月，524例患者开始将EGFR-TKIs作为一线治疗，截至2018年4月，347例患者治疗后病情进展。排除了2例因并发症改变TKI类型的患者和7例原发性T790M突变后，研究者对338例患者中的274例(81.1%)患者进行了重复活检。

在274例重复活检的患者中，263例患者组织重复活检成功，重复活检成功率达到了77.8%。在这263例患者中，133例(50.6%)患者检测出了继发性T790M阳性突变。其中阿法替尼组40.7%的患者出现T790M突变(35/86)，厄洛替尼组56.8%的患者出现T790M突变(25/44)，吉非替尼组54.9%的患者出现T790M突变(73/133)，阿法替尼组T790M继发突变的发生率更低，具有统计学意义(p = 0.026)。

有趣的是，EGFR原发突变的类型还能影响T790M继发突变的频率，157例19号外显子缺失组中89例患者(56.7%)发生了T790M突变，97例L858R阳性组中43例患者(44.3%)获得了T790M突变，p = 0.055。

研究还评估了组织学的改变情况，阿法替尼组中5例患者组织学改变，3例转变为肺鳞癌，2例转变为小细胞肺癌；吉非替尼组有1例患者转化为小细胞肺癌；厄洛替尼组无组织学改变。

并不是所有患者只需要重复活检1次就能出结果，有27例患者做了2次活检 ，7例患者做了3次活检，1例患者做了4次活检。在这35例患者中，16例患者检测出了T790M 阳性。大部分的患者在TKI治疗过程中或者结束后立刻进行活检，然而有些患者在没有可活检的部位时疾病已经进展了，因此患者可以在下一次的活检前可以直接进行其他的系统治疗。

总结

虽然既往已有单独的阿法替尼治疗耐药后评估T790M突变率的研究报道，但与一代TKI比较谁多谁少呢？为解决这个问题，研究者汇总筛选了大量阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼治疗后T790突变率的评估并直接比较，发现阿法替尼治疗后的T790M发生率明显低于第一代EGFR-TKI治疗后的T790M发生率，阿法替尼治疗后的T790M发生率与既往阿法替尼治疗研究的汇总分析结果相似。

这项研究并没有其他如MET、HER2扩增等耐药基因出现，是首次将T790M突变作为阿法替尼与一代TKI的耐药机制进行比较的研究。T790M突变的发生率更高，患者就更有希望用上三代TKI奥希替尼，提高生存期。当然单凭这一项，并不能说明一代TKI胜过了阿法替尼，不过沿用这种思路，研究者可以开展更多的研究来评估一代、二代TKI的其他耐药机制。

参考文献：

Repeat biopsy procedures and T790M rates after afatinib, gefitinib, or erlotinib therapy in patients with lung cancer

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