警惕！用了K药后37天就死亡，免疫超进展不得不防！
新型的免疫疗法带给众多肿瘤患者新曙光。熟不知，这种备受青睐的PD-1/PD-L1却有非常可怕的另一面，那就是引起免疫特异性超进展，患者治疗不但没效，反而加速死亡！就在前一天，小编看到了SCI发表了一篇个案报道，患者用K药治疗后出现爆发进展，1个月就过世。其实超进展在一定程度上是可以避免的，重要的是大家要全面了解这个敌人的特征及脾气。今天就以个案为例全面分析超进展的发生，提醒大家要用好PD-1，勿将“神药”变“毒药”。
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PD-L1高表达患者用K药后急速进展，积极抢救仍无效！
1.初诊患者EGFR/ALK阴性，PD-L1表达98%，一线常规用K药治疗
一65岁男性吸烟患者，CT示左下肺叶有28mm的占位病变及左肺门、纵膈、右锁骨下淋巴结肿大，活检诊断为IIIB期肺腺癌。基因检测发现EGFR/ALK都是阴性，隆突下淋巴结组织免疫组化显示PD-L1表达为98%。患者有双侧下肢深静脉血栓形成及肺微栓子，但无呼吸困难，体能ECOG评分为0。患者在初次就诊后第22天开始用K药（pembrolizumab，Keytruda）200mg静脉给药30min，用药前最大病灶为40mm。
2.K药启动2天后，病情不但没控制住，患者情况反而出现明显下滑！积极对症抢救后仍失败
K药治疗两天后，患者血氧饱和度（SPO2）从98%降到90%，CT示原发灶增大至57mm，伴有毛玻璃样阴影。血清KL-6及乳酸脱氢酶（LDH）未增高。由于怀疑是细菌性肺炎，患者使用抗生素治疗，不过在K药治疗6天后患者呼吸衰竭加重。此时怀疑原因为K药引起间质性肺疾病（ILD），遂用激素治疗。用药后肿瘤周围的毛玻璃阴影改善，但是原发灶继续增大到80mm（K药已用21天），戴氧气罩下血氧饱和度为93%，肿瘤标志物也升高。肺癌急速进展，引起了弥漫性血管内凝血（DIC）。这时，考虑到K药治疗不起效，换用卡铂+紫杉醇化疗。不过，患者继续出现血性胸水，在K药使用后的第37天不幸逝世。
图A为患者确诊时CT显示左肺下叶28mm的肿瘤；图B为经过21天后病灶增大到40mm（当时未用K药）；图C为24天后肿瘤增大到57mm（用K药2天后）；图D为K药治疗21天后肿瘤继续增大到80mm；图E及F显示K药治疗34天后出现大量的血性胸水。
3.尸检发现肿瘤侵袭性凶猛，肿瘤PD-L1表达与初次活检结果差异巨大！
为了进一步明确原因，死亡后8.5小时进行了尸检。肿瘤周围有明显的淋巴管癌，广泛分布于整个左肺。组织学为侵袭性粘液腺癌，以微毛细血管型为主。组织学检查显示淋巴管癌，肺部小静脉有肿瘤血栓。另外，胸腔未发现出血来源，认为严重肺充血、左胸膜中发现的肺癌扩散以及DIC引起的出血倾向是血性胸水原因。总结下来，患者因呼吸衰竭致死的原因是K药治疗后带来的超进展，引起肺癌广泛侵袭、浸润所造成的。
另外，将初诊时的隆突下淋巴结PD-L1表达与尸检时取相似淋巴结PD-L1表达进行对比，发现两者差异特别大，初诊活检是98% vs 尸检是＜1%。并且在原病灶不同部位的PD-L1表达也不同（最高达10%，最低是＜1%），总体约在1%，由于在K药治疗前未取原病灶组织，无法做前后对比。
4.案例治疗失败及超进展原因分析
患者初次隆突下淋巴结活检PD-L1表达高达98%，也排除了容易引起超进展的EGFR/ALK突变，对于K药不起效的原因，研究者推测如下：
①K药治疗后，有可能抑制了PD-L1高表达细胞群，同时加快了PD-L1阴性癌细胞的生长，造成疗效差以及尸检时PD-L1低表达的结果。
②部分患者肿瘤细胞本身的PD-L1表达就会收到治疗药物的影响。
③不同部位的肿瘤组织有不同的PD-L1表达水平，空间异质性可能也是两次免疫组化下PD-L1水平都一样的原因，而且尸检时对于同一肿块不同部位之间PD-L1表达差异较大的结果也证实了这一点。
④尸检是在死亡后8.5小时进行，癌细胞特征可能也发生了一些变化。
虽然本案例具体原因仍需进一步研究来验证，不过PD-1引起超进展、进而加速死亡的情况警示我们在临床用药时必须尽可能避免悲剧的发生。超进展发生频率并不低，之前也写过K要超进展的多个案例，可以点击以下链接查看。
可怕的超进展，如何避免及治疗？下面就给大家全面介绍超进展的发生特点研究及应对方法，供参考。
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超进展发生率并不低！最高可达29%以上
目前认为，接受免疫治疗2-3个月内肿瘤的TGR（肿瘤生长速率）或TGK（肿瘤最大直径变化）≥2倍就是出现超进展。超进展（HPD）发生率在0%-29%左右可以见于各类免疫抑制剂，包括PD-1\PD-L1\CTLA-4抑制剂，肿瘤类型也跨越肺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤等等。其中在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生率为10%-16%。
现实似乎更严峻！肺癌部分基因突变出现超进展的发生率高于理论
一项来自10个国家多中心的回顾性研究发现，肺癌8大常见基因突变的500多例患者在使用PD-1/PD-L1单药后（主要是二、三线使用），出现免疫超进展的发生率在各个突变都不低，其中EGFR、ALK及RET最高，分别达到了44.8%、45.5%及43.8%！
不过该研究只是回顾性分析，证据力度较弱，仅做参考，也提示了我们有靶点突变的肺癌患者治疗中肯定更倾向于靶向药。
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免疫药物引起超进展的原因
纵览文献，目前对于免疫药物为什么会引发肿瘤超进展的原因尚未完全清晰。有几种猜测性解释：
（1）我们识别的PD-1/PD-L1很可能只是我们肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能造就机体复杂的多样化免疫通路，促使超进展的发生；
（2）PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤的增殖。事实上,免疫系统在机体中扮演着双重角色，可能会通过直接(诱导的DNA损伤,自由基的生成)和间接机制(即血管生成和组织重构促进生产的生长因子和炎症引起的基质金属蛋白酶)而导致癌症的发展。
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如何准确识别可能发生超进展的人群？
在超进展原因尚不明确的情况下，我们只能从临床结局反向总结发生超进展人群的特征，寻找到指向性有害患者特征，从而减少超进展带来的更多的“人为误杀”。归总一下目前总结得出的发生超进展的患者临床特征及基因特征。
1.超进展（HPD）人群的临床特征分析：转移病灶数与年龄可能是关键
在NSCLC患者中，肿瘤扩散到2个以上的转移部位认为是HPD的独立预测因子，≥2个转移灶与＜2个转移灶相比，HPD的预测值分别为60% vs 42%（P=0.03）。有趣的是，HPD患者在开始免疫治疗前，新病变的发生率较低，且进展较慢。部分研究发现，HPD患者似乎比无HPD的患者年龄大，Champiat等人表明，65岁以上人群明显发现了HPD趋势，并且预后更差这些患者的PFS都比较短。
2.超进展（HPD）人群的基因层面分析：MDM2/MDM4、EGFR、CDKN2A/B等是高危因素
对于通过分子标志物识别出免疫超进展人群有很大作用，但HPD的分子机制尚无定论，基因组生物标志物方面上缺乏足够的数据。我们从既往的研究中来看看已报道的潜在的HPD分子标志物。
①A.K.Singavi等人发表了关于（MDM 2/MDM 4)扩增作为HPD人群预测分子标志物的研究。
该研究选定了机构内的HPD人群，并对其进行NGS测序分析。HPD按以下界定：首次接受免疫治疗后发生进展；肿瘤体积增加>50%；TGR≥2倍。结果发现常见的变异类型为MDM 2/MDM 4（amp-50%），EGFR amp(25%)，染色体11q13上的CCND 1，FGF3，FGF4，FGF19变异（75%），所有HPD患者的肿瘤突变负荷为4~13/Mb。对机构的696例患者进行回顾性分析发现，MDM 2/MDM 4、EGFR和11q13 Amp发生率分别为4%（26例）、4%（26例）和4%（25例）。在发生上述基因变异的70例患者中，10例接受了免疫治疗，MDM 2/MDM 4、EGFR和11q13AMP组中HPD发生率分别为66%（2例）、50%（1例）和43%（3例）。详细信息请看下表。
该研究表明MDM2/MDM4、EGFR和11q13染色体上的基因变异与HPD相关，但作为HPD的预期生物标志物的作用需要在更大的队列中进一步验证。
②Kato 和 Singavi 等人的研究发现，约三分之二的MDM2/MDM4扩增患者会出现HPD，虽然病人样本量不多（分别为4/6 和2/3), 但进展速度增加到40倍。
③2019ASCO摘要中一项研究显示，CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变提示与肿瘤使用免疫治疗后超进展高度相关（摘要号e20628）
20例一线K药治疗的晚期NSCLC患者，其中5例患者出现了超进展，采用免疫组化、FISH、NGS去检测这些患者的基因表型。所有5例病例均通过 FISH 分析显示 MDM2 扩增；NGS 分析显示, 1 例HPD患者 MDM2 扩增, 4 例患者CDKN2A/B缺失，1例表现为免疫组化可见的1-50%的MDM2蛋白的局灶性过表达，5例中4例出现了CDKN2A/B基因的缺失。无一例非超进展患者IHC分析出现MDM2基因或蛋白的扩增，也无一例非超进展患者NGS 分析发现 MDM2 和/或 cdkn2a基因改变。
④Shumei Kato等人综合六个案例分析发现EGFR、MDM2、MDM4患者容易发生HPD。
共分析了155名肿瘤患者，主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。经过分析发现，在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增，4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。
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免疫超进展的临床警示及意义
1. 超进展可明显缩短生存期，案例所示患者1个月左右就死亡，必须引起重视。初步探索的临床好发人群包括有特定基因异常如EGFR、MDM2/MDM4、CKNK2A/2B、染色体11q13异常的患者，以及高风险的高龄、有多发转移灶（≥2个）人群。这些患者首先推荐接受相应化疗或靶向治疗，若使用免疫治疗，应紧密复查及随访。对于快速进展的多发病灶患者，可通过局部治疗或化疗控制后再应用免疫，降低超进展风险。
2.在使用免疫治疗时出现影像学下病灶为增大，也要排除假性进展（可以继续从免疫治疗获益）的可能，应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。也可及时采用联合其他治疗的方法来减少误判带来的无法挽回的病情恶化程度。
3.一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。
参考文献：
1. Yuko Tanaka et al. Hyperprogressive disease after treatment with pembrolizumab in lung adenocarcinoma: An autopsy case study.2019
2.Complicationsof Treatment Hyperprogression as a Distinct Outcome after Immunotherapy J.Fuentes-Antrás, M. Provencio, E. Díaz-Rubio
3.Hyperprogressionafter pembrolizumab treatment in two patients with metastatic urothelialcarcinoma
4.Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic AlterationsAssociated with Accelerated Growth Rate
5.J.Mazières et al. Immune checkpoint inhibitors forpatients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: resultsfrom the IMMUNOTARGET registry.2019