K药、O药、T药、B药、I药，谁是治疗尿路上皮癌的Number1！
在过去，化疗是局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的唯一选择；对无禁忌的患者，含铂化疗联合用药方案依旧是标准疗法。然而一线铂类化疗进展后，预后往往很差，即便换到二线化疗（包括紫杉醇、培美曲塞、多西他赛、长春氟宁），疗效也非常有限。
随着免疫治疗的横空出世，目前FDA已经批准了5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的适应症，改写了尿路上皮癌治疗新局面。小编依据一篇综述文献，对比分析5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的临床数据，希望能帮助患者选择最适合自己的PD-1/PD-L1。
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免疫检查点抑制剂治疗尿路上皮癌的背景
30年来，晚期尿路上皮癌的治疗尚无重大突破，特别是二线治疗仍处于探索阶段。
最近发现免疫检查点抑制剂在具有高PD-L1表达的肿瘤和具有高体细胞突变负荷的肿瘤中非常活跃。据癌症基因组图谱研究报道，膀胱癌突变率第三高，仅次于肺癌和黑色素瘤。
这一事实促进了铂治疗失败后应用免疫检查点抑制剂的研究，特别是针对PD-1或PD-L1的药物。2017年底，最顶尖医学杂志NEJM发表过一个有趣的数据，作者把目前已经同时公布过TMB数据以及PD-1抑制剂治疗有效率的临床试验结果，汇总成了一张图。
结果可以发现：目前已经公布的各大常见肿瘤接受PD-1抑制剂治疗的有效率，和TMB大小几乎是线性关系。TMB越大，PD-1抑制剂有效率越高。
在这些尿路上皮癌免疫试验不断的推动下，美国FDA在1年的时间框架内批准了5种抗体，包括pembrolizumab，nivolumab，atezolizumab，durvalumab和avelumab。
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免疫检查点抑制剂在铂化疗进展后的研究
迄今为止，尿路上皮癌免疫检查点抑制剂的临床试验主要集中在铂难治的转移性尿路上皮癌（mUC）上。
Atezolizumab对PDL1高表达患者的疗效更佳
一项非盲、多中心、单臂、Ⅱ期的IMvigor210 队列2，评估atezolizumab对含铂化疗期间或之后或在含有铂的化学疗法的新辅助或辅助治疗的12个月内疾病进展的尿路上皮癌患者的疗效。试验共招募了310例患者，结果发现总体ORR为14.5%。
PD-L1的表达是由罗氏自己开发的一个SP142抗体通过免疫组化检测的，也是根据肿瘤浸润的免疫细胞的PD-L1表达来定的，有IC2/3(中和高表达患者，100位)、IC1/2/3(PD-L1阳性患者;n=208)，IC0（n=103）。
ORR在IC2/3级(PD-L1中高表达，PD-L1≥5.0%)的患者中达到了26%，在IC1/2/3(PD-L1阳性)的患者中达到了18%，在所有患者中达到了14.5%(所有分组皆P<.01)。完全缓解率则分别是11%,6%,5%。整个队列的OS中值为7.9个月，IC2/3 PD-L1表达患者OS中值为11.4个月，16.0%的患者报告了3 - 4级治疗相关不良反应(TRAEs)。基于这项Ⅲ期研究结果，阿特珠单抗在2016年5月被FDA批准用于铂耐药的转移性尿路上皮癌。
IMvigor211Ⅲ期试验对比阿特珠单抗和化疗对铂耐药尿路上皮癌患者的疗效，试验招募了931例转移性尿路上皮癌患者，其中在234例PDL-1=5%患者亚组中，中位OS并未明显延长（11.1月vs10.6月），有效率差异不大（23%vs22%）。
Pembrolizumab显著延长铂耐药尿路上皮癌的OS，不限PD-L1水平
一项pembrolizumab对比化疗治疗铂耐药尿路上皮癌的KEYNOTE-045中，招募的患者不限制PD-L1的表达水平，结果发现OS明显延长（10.3月vs7.4月），12个月OS率为43.9%vs30.7%，18个月OS率为36.1%vs20.5%。pembrolizumab的有效率更高（21.1%vs11.4%），中位PFS无明显改变（2.1月vs3.3月），3-4级不良反应发生率低于化疗组（15%vs43.9%）。基于这项试验，FDA批准pembrolizumab治疗铂耐药的尿路上皮癌患者。
PD-L1＜1%，Nivolumab治疗也能观察到肿瘤缓解
一项Nivolumab治疗铂耐药尿路上皮癌的多中心、单臂、Ⅱ期的CheckMate-275试验中，总体ORR为19.6%，中位OS为8.7个月。在PD-L1表达和非表达患者中均观察到肿瘤缓解。在PD-L1表达≥1%的患者中，确认的总缓解率为23.8%，而对于PD-L1表达＜1%的患者，总缓解率为16.1%。对于PD-L1表达≥5%患者，缓解率分别为28.4%。18%的患者出现3-4级的不良反应。基于这项试验，2017年2月FDA批准Nivolumab（240mg，2周一次）治疗铂耐药尿路上皮癌，随后根据临床药理学分析和安全性评估，方案更改为480mg，4周一次。
Durvalumab治疗PD-L1>25%患者的疗效更高
一项durvalumab治疗铂类化疗进展尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，招募了191例患者，PD-L1>25%患者有98例，PD-L1＜25%的患者有79例。结果发现，总体有效率为17.8%，3.7%的患者完全缓解，PD-L1>25%的患者有效率甚高，达27.6%；PD-L1＜25%的患者有效率比较惨，只有5.1%。6.8%的患者出现3-4级不良反应。基于这项试验，FDA批准durvalumab治疗铂化疗进展的尿路上皮癌患者。
Avelumab治疗PD-L1>5%,有效率达24%
在一项Ⅰb期试验中，avelumab对铂耐药的转移性尿路上皮癌患者显示出了临床疗效。总体ORR为17%，6%的患者完全缓解，11%的患者部分缓解，PD-L1>5%患者的有效率达到24%。中位OS为6.5个月，延长生存期的数据逊色于其他PD-1/PD-L1。基于这项试验，FDA批准avelumab治疗铂化疗进展的尿路上皮癌患者。
总结
5种免疫抑制剂在二线治疗铂耐药尿路上皮癌各有千秋，通过比较分析，不难发现：
1. atezolizumab试验入组2/3的患者为PD-L1阳性，但总体有效率和中位OS落后于其他免疫药物。PD-L1≥5.0%的患者组的有效率不错，达到了26%。
2.Pembrolizumab的有效率最高，达21.1%，并且试验中不限制PD-L1的表达水平，生存期对比化疗组也有显著延长。
3.Nivolumab的有效率仅次于Pembrolizumab，达19.6%。即便是PD-L1表达＜1%的患者，有效率也有16.1%。
4.Durvalumab的中位生存期最高，达18.2月。3-4级的不良反应发生率也最低，为6.8%。PD-L1>25%的患者有效率更高，达27.6%；不过PD-L1＜25%的患者有效率比较惨，只有5.1%。
5. avelumab的OS相比其他免疫药物较低，不过3-4级的不良反应发生率也很低，只有8%。PD-L1>5%患者的有效率达到24%
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免疫检查点抑制剂对无法铂化疗患者的研究
多达50%的晚期尿路上皮癌患者，由于年龄问题、肾功能受损、心力衰竭和神经疾病等无法接受铂类化疗。因此免疫治疗也积极拓展到尿路上皮癌的一线治疗。
一项atezolizumab一线治疗尿路上皮癌的多中心、单臂的Ⅱ期试验，发现ORR为23%，9%的患者完全缓解。中位DoR未达到，中位OS为16个月。
在另一项pembrolizumab一线治疗尿路上皮癌的单臂Ⅱ期的KEYNOTE-052试验中，ORR为24%，包括5%的患者完全缓解，19%的患者部分缓解。PD-L1大于等于10%的患者ORR更高，达38%。
这2种免疫一线治疗方案与现有的卡铂联合化疗方案在有效性和安全性方面相当。
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免疫联合治疗，前景可期
免疫单药治疗在尿路上皮癌前景远大，免疫联合治疗更值得期待。CheckMate-032是一项联合nivolumab和ipilimumab的开放标签、多中心、1/2期研究，首次证实了这种联合方案治疗尿路上皮癌的临床疗效。
患者接受两种联合方案，nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg (N1I3)或nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab 1 mg/kg (N3I1)，共4个周期，随后nivolumab 3 mg/kg / 2周，或nivolumab单药治疗3 mg/kg (N3)每2周一次。
N1I3组、N3I1组、N3组随访3.9个月(n=26)、13.0个月(n=104)、14.5个月(n=78)后ORR分别为38.5%、25.7%、25.6%。两组的3-4级不良反应发生率相似(N1I3为30.8%，N3I1为31.7%)，高于N3组(23.1%)。
除此之外，目前正在多个免疫联合治疗方案，如下图所示，前景可期。
展望
免疫检查点抑制剂在多个临床试验中，显示出对尿路上皮癌的长期疗效和可控的安全性。然而，大约70%-80%的患者对免疫检查点抑制剂没有反应。因此，需要进一步研究免疫检查点抑制剂与其他方案的结合，如化疗、靶向等，以增强免疫治疗的疗效。
免疫疗效预测指标的缺乏目前仍是免疫检查点抑制剂在实际临床应用的主要限制，尿路上皮癌常用有PD-L1,TMB等，但远远不够，亟待更多的基础研究和临床研究进行持续调查和验证。
参考文献：
Immune checkpoint inhibitors for urothelial carcinoma