【专题笔谈】浅谈常见快速生长分枝杆菌病的治疗
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(11) : 914-917
DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200324-00406
作者：刘一典 沙巍
单位：同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心
摘要
快速生长分枝杆菌所致疾病在非结核分枝杆菌（NTM）病中所占比例较大，且较其他类型的NTM病更为难治。快速生长分枝杆菌病治疗前应评估治疗的必需性，确定治疗时机，进行菌种及亚种的鉴定，制定相应的治疗方案。外科治疗对于快速生长分枝杆菌病具有重要地位。应加大NTM病治疗药物的研发，推进快速生长分枝杆菌所致疾病的相关研究。
正文
快生长分枝杆菌（rapidly growing Mycobacteria，RGM）是指在固体培养基上培养时间≤7 d肉眼可见菌落生长的一类非结核分枝杆菌（nontuberculous Mycobacteria，NTM）。RGM是按伯杰系统细菌学手册（Bergy′s manual of systematic bacteriology）区分的快生长型NTM，属于Runyon分类法中Ⅳ组的分枝杆菌。RGM导致的肺部感染约占NTM肺病的14%～56%［1, 2］，也是医源性分枝杆菌感染的主要类型。常见的RGM对抗生素高度耐药，导致治疗困难，病程迁延，治愈率低。如何有效提高RGM的治愈率，是呼吸科和结核科等专业医生面临的重大挑战。
一、RGM肺病的治疗时机
NTM肺病的诊治参照非结核分枝杆菌病诊断与治疗专家共识［3］中的标准以及国内外指南［4］的建议：确诊NTM肺病后，并非需要立即开展抗分枝杆菌药物治疗，因为：（1）大多数致病性NTM对包括传统抗MTB药物在内的各种抗生素高度耐药；（2）体外药敏试验结果有时和治疗结果并非完全一致；（3）由于患者原有肺结构破坏，NTM不易被清除，故疗效较差，同时药物价格昂贵、治疗时间长且不良反应较多，即使痊愈复发率也较高；（4）部分NTM肺病患者临床症状不明显，且胸部影像学病灶局限或无明显进展，病情相对平稳。
多数NTM肺病患者伴有肺部基础疾病［3］，如支气管扩张症是NTM肺病的常见易患因素，RGM肺病也是如此，患者的影像学改变以广泛的支气管扩张及薄壁空洞为主［5］。检出RGM并不能诊断为RGM病，如脓肿分枝杆菌可能是定植菌；部分RGM阳性患者的影像学改变以广泛支气管扩张为主，肺组织内的炎症浸润阴影少见。如出现浸润性病变稳定或时多时少时应考虑为RGM定植菌，此时只需加强对症等治疗，而无需立即开始抗分枝杆菌药物治疗。对RGM肺病患者进行治疗之前，应充分评价治疗的风险（包括不良反应或疗效不佳）、疗程及治疗费用、患者的依从性、复发或再感染的可能性等，并与患者充分沟通。我国制定的共识［3］中建议，对于症状较轻、胸部影像学病灶较局限或影像学变化不明显、药敏试验结果为广泛高度耐药、仅依靠目前的药物难以取得理想疗效或耐受性较差的高龄NTM肺病患者可不进行抗分枝杆菌药物治疗。对于暂时难以决定是否需要治疗的患者，可进行随访，观察临床症状和影像学的变化，每半年进行一次评估［6］。
二、RGM菌种或亚种鉴定是有效治疗的前提
目前已发现的NTM菌种已达200种，RGM菌种超过75种，根据其是否产色素及基因组分为6种［7］：偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌复合群或龟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、产黏液分枝杆菌、玛格丽特或沃林斯基分枝杆菌及产色素RGM。具有致病性的RGM主要为脓肿分枝杆菌复合群、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌［8］；也有报道主要为脓肿分枝杆菌复合群、龟分枝杆菌和耻垢分枝杆菌［9］，以脓肿分枝杆菌复合群最为常见。
不同菌种NTM的致病性和对治疗的反应不同［4］。从目前已获得的数据看，NTM感染的治疗效果主要取决于菌种［3］，RGM也是如此，不同的RGM菌种对药物敏感度差异较大［10］，除对大环内酯类药物敏感外，偶发分枝杆菌、耻垢分枝杆菌和产黏液分枝杆菌对某些抗生素的敏感度较高，如阿米卡星、头孢西丁、亚胺培南、莫西沙星、磺胺类药物敏感或中介；偶发分枝杆菌对米诺环素和多西环素的敏感度较高；龟分枝杆菌对阿米卡星和妥布霉素有一定的敏感性；脓肿分枝杆菌的耐药性较高，仅对阿米卡星和头孢西丁敏感，对大环内酯类药物的敏感性较为复杂［11］ 。脓肿分枝杆菌复合群目前已鉴定出脓肿亚种、博莱亚种、马赛亚种（马赛亚种即马赛分枝杆菌，我国共识已单独列出［12］）。脓肿亚种和博莱亚种由于存在由erm基因编码的红霉素核糖体甲基化酶，可能在短时间内即出现对克拉霉素的诱导耐药［13］，而龟分枝杆菌不存在erm基因，耐药机制不同［14］，因此，治疗前应明确RGM的菌种，对于脓肿分枝复合群更需要鉴定到亚种，才能制定针对不同NTM菌种引起的RGM病的有效治疗方案。
三、制定有效的药物治疗方案
目前，药物治疗仍是RGM病首选的治疗方法，方案中应以新大环内酯类药物为核心，联合其他至少3～4种药物治疗，疗程一般为痰菌阴转后至少12个月［3, 4］。单药或仅使用大环内酯类和喹诺酮类药物将很快出现继发性耐药。
脓肿分枝杆菌最常见，也是最难治疗的RGM，治疗方案在强化期一般需要2～3种肠外用药（静脉或肌内用药），再加用1～2种口服药物［4， 15］。肠外使用的药物主要包括阿米卡星、头孢西丁和亚胺培南等，国外指南中推荐的阿米卡星剂量为10～15 mg·kg-1·d-1，头孢西丁剂量为200 mg·kg-1·d-1，亚胺培南剂量为500～1 000 mg/次， 2～4次/d，疗程最少1个月，维持3～6个月最佳［4， 8］。因为这些药品的使用均超出药品说明书的内容，所以必须先征得患者的同意，并在严密监测药物不良反应的情况下使用。口服药物除大环内酯类药物外，还可选择喹诺酮类、利奈唑胺及氯法齐明等。脓肿分枝杆菌出现对大环内酯类药物的诱导性耐药后，继续使用该类药物还是停用目前尚未明确。
龟分枝杆菌多引起肺外疾病，治疗方案和脓肿分枝杆菌较为类似，不同之处在于妥布霉素体外杀菌作用强于阿米卡星［8］，因此应首选妥布霉素，次选亚胺培南，而头孢西丁对于龟分枝杆菌无效。
偶发分枝杆菌和产黏液分枝杆菌对口服药物的敏感度高［8，16］，因此可选择全程口服药物治疗方案，或可在强化期加用阿米卡星。病情严重者，如播散性病变可使用头孢西丁和亚胺培南。有效的口服药物包括大环内酯类、喹诺酮类、米诺环素或多西环素及磺胺类药物等。
四、RGM病的外科治疗
RGM病药物治疗的疗效常不如意，近年来外科治疗已逐步成为RGM病重要的治疗方法，2007年美国制定的指南［8］中指出，手术清创可能是RGM病治疗成功的重要因素，特别是药物治疗困难者；2017年的国外指南［4］中指出NTM肺病在确诊时应考虑将外科治疗纳入治疗方案中。
肺外RGM手术治疗的目的是引流局部脓肿、清理坏死组织、移除植入的医疗器械，有助于局部细菌的清除和伤口的愈合。指南中推荐，对于局部脓肿形成且经内科治疗效果不佳的皮肤、软组织、骨关节及淋巴结的RGM病，均应进行外科清创治疗［8］。
肺实质病变或肺结构发生破坏的患者，如肺部厚壁空洞或肺毁损等，将导致局部药物浓度难以达到理想的杀菌浓度，因此病灶中的细菌难以完全清除，而成为内源性复发的根源；或因肺部基础疾病，如支气管扩张或肺囊性纤维化，使下呼吸道的屏障功能破坏，细菌清除能力降低，导致外源性再感染。指南［8］中指出，对于局限的脓肿分枝杆菌肺病，手术结合多种药物治疗是唯一确定有效的方法。既往研究结果表明，对于适合手术的患者，手术治疗可能是抗NTM治疗的重要手段。Yu等［17］报道了134例患者在胸腔镜下行肺叶或肺段切除术治疗右中叶和舌侧支气管扩张合并NTM的患者，其中38例行双侧手术；中叶切除102例，舌段切除70例；转为开胸手术5例，行二期手术20例。并发症主要为术后气胸，无手术死亡病例；平均住院时间为3.3 d（1～15 d）。作者认为，虽然药物治疗仍是NTM的主要治疗方法，但肺部分切除术可改善疗效，减少复发；术后患者痰培养的阴转率为85%～100%，长期复发率在10%以下［18］。
NTM肺病的手术标准尚未统一，主要用于难治或病原难以清除的NTM患者，术前应进行多学科评估［4， 8］。RGM肺病外科手术的适应证为［19］：（1）内科治疗失败，痰菌持续阳性，且病灶局限；（2）经内科治疗后虽然痰菌阴转，但因空洞或支气管扩张持续存在，复阳率较高且病灶较局限；（3）出现危及生命的并发症，如介入治疗无效的大咯血。文献报道，手术治疗后NTM肺病患者痰菌的阴转率可达81%～100%，支气管胸膜瘘是最常见的不良反应。值得关注的是，如果双侧均存在支气管扩张，且支气管扩张局限于双肺的单侧肺段或肺叶，如出现右肺中叶和左侧舌段支气管扩张合并RGM感染，经评估患者术后肺功能减少不影响患者的生活质量时，则可行双侧肺叶切除手术［20］。此外，拟行手术的RGM肺病患者，术前必须进行一段时间的多种药物加强治疗，术后应继续强化药物治疗，一般疗程需维持至术后至少1年。
五、治疗RGM病的药物研究进展
目前，有关治疗NTM肺病的新药或新的治疗方案的研究滞后，疗效较为肯定的新药主要有吸入性脂质体阿米卡星和氯法齐明。
吸入性脂质体阿米卡星是将阿米卡星包裹在由天然脂质-双棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇组成的脂质体中，脂质体体积相对较小（直径约300 nm），脂质与阿米卡星的质量比为0.60～0.79，较高的药脂比能保障药物迅速递送至肺组织，在局部达到理想的杀菌浓度［21］。吸入性脂质体阿米卡星治疗鸟-胞内分枝杆菌肺病的Ⅲ期全球多中心临床试验结果显示，吸入性脂质体阿米卡星治疗6个月后治疗组痰培养阴转率明显高于对照组（29%，9%）［22］。目前，美国食品和药品监督管理局已批准吸入性脂质体阿米卡星作为治疗复发性鸟-胞内分枝杆菌肺病的方案组成药物。小样本的临床研究结果显示吸入性脂质体阿米卡星对脓肿分枝杆菌具有一定的疗效［23］，甚至包括部分复发的高耐药患者。建议的疗程为6～12个月，吸入性脂质体阿米卡星不良反应的发生率低于静脉或肌内使用阿米卡星。
氯法齐明对耐药结核病的疗效较好，已作为治疗耐药结核病的主要药物之一。氯法齐明的体外实验结果显示有较好的抗RGM作用，对于绝大多数RGM菌株的MIC均<1 μg/ml，且与阿米卡星有较好的协同作用［24］。文献报道，含氯法齐明方案作为脓肿分枝杆菌病患者的初始或挽救性治疗，治疗12个月后81%的患者临床症状改善，31%的患者影像学改善，24%的患者痰菌阴转［25］。也有文献报道，使用含氯法齐明方案后痰菌的阴转率为50%［26］。目前含氯法齐明方案的多中心临床研究正在多个国家开展，尚未得到确切结论。
目前，有些新的抗生素或抗MTB药物的体外实验表现出较好的抗RGM作用，如替加环素、利奈唑胺和贝达喹啉等。替加环素的体外实验结果显示对RGM病的疗效好，临床也已用于治疗难治性、复发性鸟-胞内分枝杆菌或脓肿分枝杆菌病［27］，但因其价格昂贵及严重的胃肠道反应限制了其使用。虽然在体外实验中利奈唑胺也表现出较好的抗RGM活性［8］，但不良作用明显，目前相关临床研究正在进行中。贝达喹啉是新上市的抗结核药物，因其独特且高效的抗分枝杆菌机制而受到广泛关注，对RGM也有较好的疗效，对RGM菌株的MIC均≤0.25 μg/ml，且与氯法齐明有协同作用［28］。Philley等［29］报道4例对克拉霉素耐药的复发性脓肿分枝杆菌肺病患者使用含贝达喹啉方案治疗，3例痰菌阴转，作者认为对于晚期脓肿分枝杆菌肺病患者，贝达喹啉可能有较为理想的临床和抗病原学活性，但仍需要更多的证据。
目前，随着分子生物学诊断技术的发展和广泛应用， RGM病的早期诊断已不再是难题，但应从风险和获益等方面进行综合考虑再确定治疗的时机，制定更合理的治疗方案。目前国内外NTM病总的发病率不高，患病人数相对较少，且不具有结核病对公共卫生的危害性，因此治疗药物的研发和临床研究均较滞后。在NTM病中RGM病更多见，且病情更重，治疗更为困难，总体治愈率仅有30%左右。因此，需要多方协同合作，共同推进针对NTM病，特别是RGM病的新药、新方案及辅助治疗的临床研究。
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