去化疗时代，EGFR突变靶向治疗又添新证据！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，腺癌已经发现驱动基因突变，包括EGFR、ALK、ROS1突变。针对突变基因使用靶向药物，相比于过去使用的化疗药物生存期得到明显改善。靶向药物治疗基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上，控制肿瘤的时间是化疗的两倍，并且副作用小，生活质量高。
有人说，“肺癌EGFR突变是上帝送给中国人的礼物”。EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而却有40%左右的亚洲人群存在EGFR突变，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右。我国肺癌中有EGFR突变的优势人群特点是：女性，中年，无吸烟史，非小细胞腺癌。
EGFR敏感突变的患者使用一代靶向药易瑞沙、特罗凯靶向治疗后，约8-13个月会出现耐药，大概有50%-60%的患者出现T790M突变，可以使用三代靶向药奥西替尼，但是对于奥西替尼耐药后的患者，15%患者会出现MET扩增。MET扩增与EGFR通路密切相关，是EGFR-TKI（靶向药）耐药的“元凶”之一。那么如何逆转因MET扩增引起的EGFR靶向药物耐药，一直是目前专家们研究的热点。今天给大家分析一下发表在肿瘤顶尖杂志柳叶刀上面的一篇文章，虽然只是Ib期的研究成果，但肯定会给我们带来启示。
以下要介绍的TATTON研究就是用MET抑制剂（沃利替尼）联合EGFR抑制剂（奥希替尼）来治疗EGFR-TKI耐药。
题目：奥西替尼联合沃利替尼治疗EGFR-TKI进展后的EGFR突变及MET扩增的非小细胞肺癌患者：多中心开放标签1b期研究的中期结果
本篇文章报告了在TATTON研究的两个全球扩展队列中对奥西替尼和沃利替尼的评估,2015.05.26--2019.02.14，我们将144名患者纳入B部分（B1为69例，B2为51例，B3为18例），42名患者纳入D部分。
在B部分中，患者每天口服奥西替尼80 mg和沃利替尼600 mg；在2018.03.12日后入组的患者中，体重不超过55 kg的患者服用300 mg的沃利替尼。
B1为既往接受过第3代EGFR-TKI治疗的患者；
B2为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阴性的患者；
B3为既往未接受过第3代EGFR-TKI治疗且T790M阳性的患者；
D部分的患者之前未接受第三代EGFR-TKI且T790M阴性；这些患者接受奥西替尼80 mg和沃利替尼300 mg。
研究结果显示：
在B部分，66例（48%）患者有客观反应。21名（30%）患者在B1亚组，33名（65%；）患者在B2亚组，12名（67%）患者在B3亚组。所有患者的反应均为部分缓解；未观察到完全缓解。B部分的总人群中位PFS（无进展生存期）为7.6个月，其中B1为5.4个月，B2为9.0个月，B3为11个月。
在D部分，23例（64%）患者有客观反应，所有确诊反应均为部分缓解；未观察到完全缓解。中位PFS为9.1个月，1年PFS率为21%，中位DOR为8个月。
安全性
在B部分中，38名（28%）患者停用沃利替尼，其中5名（4%）患者出现过敏反应，4名（3%）患者出现药物过敏反应，1名（1%）患者出现过敏反应，1名（1%）患者出现过敏性休克。14名（10%）患者停用奥西替尼，包括3例（2%）肺炎、2例（1%）药物过敏、2例（1%）过敏反应和2例（1%）呕吐。
D部分9名（21%）患者因可能与研究治疗有关的不良事件而停用了沃利替尼，其中4名（10%）患者药物高度敏感，1名（2%）患者出现过敏反应。有2名（5%）患者因药物过敏和肺炎的不良反应而停用了奥西替尼。无因治疗相关不良事件而死亡。
总结
MET扩增是非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的常见耐药机制，在EGFR突变阳性的NSCLC患者中，有10%的患者在第一代或第二代EGFR TKIs的基础上发生MET扩增或MET耐药机制，高达25%的人在第三代EGFR-TKIs上取得进展。在本研究开始之前，还没有研究将MET抑制剂与第三代EGFR抑制剂联合应用于EGFR突变阳性的患者。而本研究表明，MET抑制剂（沃利替尼）与第三代EGFR-TKI（奥西替尼）联合应用于EGFR突变阳性的NSCLC患者的研究表明，B和D组基线脑转移患者分别占了48%及29%，接受双靶治疗还能有不错的疗效，说明该组合的实力。而对于缺乏标准治疗方案同时接受多线治疗后奥希替尼耐药+MET扩增人群通过奥希替尼联合沃利替尼治疗仍然有30%的客观缓解率及5.4个月的无进展生存期（B1部分），说明双靶方案在多线使用后仍然有一定的疗效，沃利替尼能延缓奥希替尼耐药时间。
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