一文读透肺癌罕见基因突变的靶向治疗最新进展及免费治疗项目
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
一文读透肺癌罕见突变最新治疗进展
一、BRAF突变
目前在BRAF突变的研究中，维罗菲尼对于V600E突变的治疗可以达到42%的有效率，但对于BRAF的非V600E突变治疗均无效。而达拉菲尼单药对于V600E突变的治疗只有33%的有效率，没有达到靶向药物的有效率期望值（≥50%），但是联合治疗（达拉菲尼+曲美替尼）对于一线或是一线治疗之后的肺癌患者治疗效果均达到了60%以上的有效率。不过对于非V600E突变还需要研发更好的治疗药物。
二、NTRK1突变
NTRK融合基因是肺腺癌驱动基因之一，发生率约0.1-3.5%。融合伴侣基因有MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1、TPM3-NTRK1、TRIM24-NTRK2和SQSTM1-NTRK1等。一代药物中恩曲替尼和拉罗替尼均已取得较好的疗效。
其中恩曲替尼已于2019年8月15日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。
三、C-MET突变
虽然MET 14外显子跳跃突变在肺癌中的突变率没有EGFR普遍，但在肺肉瘤样癌中突变率高达31.8%。MET 14外显子跳跃突变是晚期PSC患者的不良预后因素之一。C-MET 14外显子跳跃突变阳性晚期PSC患者的疾病复发时间显著短于阴性患者，且预后更差，不过目前对于c-MET14外显子跳跃突变研究已经取得一些进展，比如沃利替尼、Tepotinib、卡马替尼和克唑替尼都得到了较好的研究结果。
四、Her-2突变
Her-2在乳腺癌和胃癌中以扩增为主，在肺癌中以突变为主，发生率为2%，最常见为突变位点insYVMA。早期相关药物研究有效率都不高，比如阿法替尼等TKI药物治疗有效率低，目前较为推荐的药物T-DM1的有效率达到44%。
五、EGFREx20ins 突变
在美国，EGFR Ex20ins 突变占肺癌EGFR突变的12%，而在我国，仅仅占肺癌EGFR突变的3.6%，但与其相关的研究正在如火如荼进行中。已有研究证实EGFR Ex20ins 突变对EGFR 第一、第二代TKIs疗效较差。
早在2018年就有研究结果显示波奇替尼的有效率为43%，但是2020年II期研究仅有14.8%的有效率，可能是因为样本的加大稀释了有效率，或是其他二次突变亚型未被发现。
于是三代奥西替尼双倍剂量160mg让研究者看到了较好的疗效，疾病控制率高达85%，PFS 为9.7个月。
而新药TAK-788、JNJ-6372、CLN-081相关临床研究也有一定的有效率。如果新药不可及，联合方案（阿法替尼/奥希替尼+C225）是目前临床可选择的有效方案。或是参加临床研究JMT101+阿法替尼/奥西替尼。
六、RET突变
在肿瘤中，RET通过两种主要机制激活：RET 融合（KIF58常见于肺癌，CCDC6或NCOA4常见于甲状腺癌）和RET 突变（常见：RETM918T）。早期临床研究主要是以多靶点药物为主，但有效率不高，仅为20%-30%。
二代药物LOXO-292治疗的客观缓解率达到80%，成为了第一个FDA获批的RET抑制药。
目前，肺癌罕见靶点治疗的相关研究正在以“乘风破浪”之势，大大改变了这类患者的预后和总生存，但是检测手段能够更简便和普及以及治疗后耐药等情况，仍是现在研究的重点，值得我们进一步关注和重视，期待未来有更大的突破。