RNAi疗法:走出至暗时刻,全新时代已来

11月23号,FDA批准了lumasiran(Oxlumo)的上市申请,这是一种用于罕见遗传病原发性1型高草酸尿症(PH1)的RNA干扰(RNAi)疗法,也是FDA批准的第3款此类疗法。PH1患者肝脏会产生过量的草酸盐,会累积在肾脏和尿路中,引发肾结石、器官损伤和终末期肾病。在lumasiran问世之前,治疗PH1的唯一方法是肝脏移植。

Lumasiran以及FDA批准的另外两款RNAi疗法patisiran(Onpattro)和givosiran(Givlaari)均由美国生物制药公司Alnylam Pharmaceuticals开发,这3种药物都用于治疗罕见遗传病。Patisiran于2018年获批,用于治疗转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病(TTR-FAP);Givosiran于2019年获准,用于治疗急性肝卟啉症。

从RNAi的首次发现到第一个RNAi疗法的上市,花了20年的时间,RNAi领域一路上的发展经历了无数的障碍和挫折,但现在正在走向新的时代。

1998年,生物学家Andrew Fire和Craig Mello在Nature上发表了一项研究成果,他们首次将双链RNA导入秀丽隐杆线虫细胞中,并发现双链RNA较单链RNA更能高效特异地阻断相应基因的表达,他们将这种现象称为RNA干扰。二人也因这一突破性的发现赢得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。

来源:诺贝尔官网

在2000年代初,这一发现也引起了研究人员的极大兴趣,他们希望将RNAi作为一种技术用于基础科学和治疗领域。理论上只要任意致病蛋白的基因编码序列是已知的,RNAi就可以靶向这个蛋白的产生过程。于是,在罕见遗传病、癌症和传染病等多种疾病领域的研究也如雨后春笋般涌现。然而,早期临床试验的结果却不尽如意,低疗效和有害副作用使得疗法未能取得长足进展。
Bevasiranib是第一批进入临床III期试验的RNAi疗法之一,由OPKO Health开发,用于治疗黄斑变性,但因早期结果不佳于2009年终止了临床试验。到了2010年,罗氏、辉瑞和默沙东等制药巨头纷纷关闭了各自的RNAi研究项目,RNAi疗法开发走入了“至暗时代”。
“第3种RNAi疗法lumasiran的批准对RNAi领域来说是一个巨大的里程碑,"迈阿密大学的分子遗传学家Derek Dykxhoorn说,"这项技术能够利用细胞自身的内源性沉默机制来治疗疾病,但从研究到成为FDA批准的疗法,是一个漫长的历程。"
Dykxhoorn说,因为siRNA很容易被血液中的酶降解,疗法开发面临的主要障碍是将足量的小干扰RNA(siRNA)准确递送到体内特定的细胞中。为了解决这个问题,科学家们在siRNA的包装方法开发上持续攻坚。早期的一种有效技术将siRNA包装在脂质纳米颗粒(LNP)中。但这些LNP也存在着一些缺点。例如,虽然携带着siRNA的LNP随着血液流动会在肝脏中积累,但肝脏并不是疗法明确的靶器官,研究人员想要的是一种在组织递送过程中具有高度选择性的方法。
GalNAc是Alnylam开发的另一种递送技术,能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接起来。肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺,从而能高度特异性地进入肝细胞,同时限制脱靶效应。Alnylam开发的包括lumasiran在内的许多疗法都使用了这一技术。

GalNAc-siRNA偶联物向肝细胞中的递送(来源:Nucleic Acid Therapeutics)

除了Alnylam的3个获批药物,Alnylam的另一个疗法inclisiran也已申请上市,这是一种治疗高胆固醇血症的RNAi疗法,可以抑制肝脏产生胆固醇代谢酶PCSK9。
Inclisiran的临床III期数据十分优秀,除具有耐受性好、安全性高等特点,患者1年仅需接受两次皮下注射,即可保持低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的长效降低。今天,欧盟已批准inclisiran上市,而FDA预计将在本月宣布inclisiran的批准结果,这将是一个新的里程碑,标志着RNAi在一种常见疾病上的首次成功。
将靶点拓展到肝脏之外是下一个大考验。RNAi疗法在肝脏以外靶点的临床试验还处于早期阶段。为了在其它器官中发挥作用,研究人员需要找到与GalNAc类似的方法。Alnylam的管线中除了多款肝脏疾病的RNAi疗法,也有中枢神经系统和眼睛领域的在研疗法。

来源:Alnylam官网

Alnylam的成功表明RNAi已经成为一种平台技术。其它生物技术公司如Dicerna Pharmaceuticals和ArrowheadPharmaceuticals也有几款在研RNAi药物管线。
"还有很多事情要做,这只是一个开始。"Alnylam的lumasiran项目副总裁兼总经理Pritesh Gandhi博士说。
参考资料:
1# RNA Interference Comes of Age(来源:TheScientist)
2# Aaron D. Springer, Steven F. Dowdy. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Therapeutics (2018)
3# Ray, K. K., Wright, R. S., Kallend, D., Koenig, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine (2020)
4# “沉默”带来了突破——解读2006年诺贝尔生理学或医学奖(来源:生命世界)

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