脑膜转移怎么治？或许先验个脑脊液
脑膜转移是EGFR突变非小细胞肺癌极为凶险的情形，但治疗却往往缺乏明确的路径，我们甚至很难了解脑膜转移瘤的基因状态。WCLC 2021报道广东省肺癌研究所吴一龙教授团队的一项研究显示脑脊液（CSF）的cfDNA检测可指导奥希替尼耐药且脑膜转移患者的靶向治疗，而继续奥希替尼治疗的脑膜转移患者可能获益更大。
脑膜转移患者CSF比血浆更易检出基因异常
研究筛选80mg剂量奥希替尼耐药，且耐药进展部位软脑膜的EGFR突变NSCLC患者，入选的患者进行CSF/血浆/组织的分子分析，其中CSF会进行肿瘤细胞体外培养和cfDNA的NGS检测。研究人员会跟踪患者奥希替尼耐药后的后续治疗情况。
图一 研究设计
结果纳入81例符合条件的患者，其中22例检出耐药基因异常，59例未检出。59对CSF-血浆配对样本中，均检出至少一种基因变异。CSF和血浆样本均能检出基因变异的中位比率为10%，CSF样本能检出更多的独有基因变异（77%），而血浆样本则较少（7%）。
配对的CSF样本和血浆样本的耐药基因检测结果存在明显的不一致，大量血浆cfDNA检测结果阴性的，而配对的CSF cfDNA却能检出耐药基因，相反的情形则很少。
配对样本检出的耐药基因异常包括在靶的：EGFR C797S、L718V、L792V突变和EGFR扩增，靶外的则包括MET扩增。
图二 CSF-血浆配对样本基因检测结果一致性低
脑膜转移治疗CSF检测和奥希替尼都重要
22例检出耐药基因异常的患者，根据基因检测结果（大部分为CSF样本）进行治疗，其中16例有临床反应。脑膜转移疗效评估：1例部分缓解，7例疾病稳定；颅外病灶疗效评估：1例部分缓解，9例疾病稳定。多数患者神经系统症状稳定或改善。
值得注意的是奥希替尼或阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR扩增患者似乎有不错的疗效，而奥希替尼联合MET靶向药治疗MET扩增也有不错的疗效。不同基因与治疗方案与疗效详见下图：
图三 不同耐药基因的治疗方案与疗效
图示由左至右分别为患者编号、耐药基因、耐药基因药物治疗可能性（浅绿色为潜在可药物治疗，浅蓝色为可药物治疗）、神经系统症状（深褐色为改善，浅褐色为稳定，粉色为恶化）、脑膜转移疗效（蓝色为部分缓解，绿色为疾病稳定、灰色为疾病进展）、颅外转移疗效（颜色同上）、生存时间（浅蓝色为CSF样本、深蓝色为血浆样本、褐色为组织样本，箭头代表仍生存，三角形代表死亡）、治疗方案。
在59例未检出耐药基因异常患者中，18例接受奥希替尼80mg+其他治疗（包括化疗/贝伐珠单抗/放疗），中位总生存期（OS）为14.3个月；14例为奥希替尼加量，中位OS为12.5个月；5例继续80mg奥希替尼，中位OS为5.2个月；5例为奥希替尼160mg+其他治疗，中位OS为7.2个月；17例换药，不含奥希替尼的其他治疗方案，中位OS为5.5个月。59例患者的中位OS为7.8个月。
奥希替尼80mg联合其他治疗组的临床反应率（症状改善和稳定）最高，达81.3%，脑膜转移疗效评估，奥希替尼联合其他治疗组为9例稳定，奥希替尼加量组为4例稳定，换药组为4例稳定。
奥希替尼耐药的脑膜转移患者继续以奥希替尼为基础的治疗似乎有生存获益。
图四 无耐药基因异常患者的治疗方案与疗效
脑膜转移未来治疗路径
CSF的cfDNA检测在未来的脑膜转移治疗中起到重要作用，当患者奥希替尼耐药，如果是颅外病灶进展，则进行病理活检和血浆cfDNA检测，如果患者是脑膜转移，则进行CSF的细胞学和cfDNA检测。如果上述检测结果显示存在可靶向治疗的基因异常，则可进行相应的靶向治疗，如果未检出明确的耐药基因异常，则继续奥希替尼治疗并联合其他治疗。
图五 以CSF cf DNA检测指导脑膜转移治疗模式
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