病理文汇 |内淋巴囊肿瘤病例
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内淋巴囊肿瘤（endolymphatic sac tumor , ELST）是一种来源于内耳内淋巴囊的低度恶性上皮性肿瘤，又称Heffner瘤、内淋巴囊源性低级别腺癌或内淋巴囊侵袭性乳头状中耳肿瘤。该病罕见且位置特殊，给临床诊断与治疗带来一定困难。本文收集近年于本院行病理诊断并进行切除治疗的ELST患者2例，分析其病理学特征、免疫表型、诊断要点及鉴别诊断，以提高对该疾病的认识，为患者提供早诊、早治的条件。
病例介绍
病例1：男性，31岁，术前MRI示为颅内占位，在颞骨岩突内浸润。送检颅内肿物，破碎不整形软组织两块（最大径1.5-4cm）。镜下显示：纤维结缔组织内见囊腺样、片巢状及乳头状结构，被覆单层立方上皮细胞，部分上皮有轻度非典型性，排列略不规则，细胞增大，核浆比升 高或多核，胞核轻度异型，核分裂不易见；乳头间质富于血管。扩张囊腔内含粉染胶质样物，周围可见多量出血、含铁血黄素沉积、多核巨细胞以及纤维组织反应性增生（图1-12）。
Figure 1：乳头及甲状腺滤泡样排列
Figure 2：囊腺样区域的乳头状结构
Figure 3：片巢状及乳头状结构移行区
Figure 4：腺样排列结构区
Figure 5：乳头表平面被覆单层立方上皮，乳头间质内多量纤维小血管
Figure 6：片巢状结构区细胞
Figure 7：部分乳头状区域被覆上皮细胞的异型性
Figure 8：细胞异型性放大图（x40），核浆比升高，染色加深，核不规则、拥挤，没有明确病理性核分裂相
Figure 9：囊性扩张腺腔内含胶质样物
Figure 10：乳头及囊腔内易见出血
Figure 11：周围纤维间质内有大量含铁血黄素沉积及异物巨细胞反应
Figure 12：周围纤维组织反应性增生，其间多量含铁血黄素沉积
病例2：女性，38岁，反复眩晕2年余，术中发现右侧后半规管深面近后颅窝处见一灰红色新生物。临床诊断为梅尼埃病（内淋巴/迷路积水）。术中冰冻送检灰红软组织2块（粟粒大-直径0.5cm），镜下示：纤维纤维组织内见密集细胞巢，部分呈腺样及乳头样结构，细胞呈矮立方-短梭形，细胞异型性不明显，少量细胞胞质呈空泡状。部分肿瘤细胞破坏周围骨组织（图13-15）。
Figure 13：片状疏松排列区域及乳头排列区域，细胞呈矮立方-短梭形
Figure 14：部分被覆细胞胞浆内可见空泡
Figure 15：肿瘤细胞围绕骨组织呈浸润性生长
二者所行免疫组化示：瘤细胞CK+、EMA+、Vimentin+、CD56+，TTF-1-、TG-、S-100-、Syn-、CgA-，Ki-67增殖指数小于5%（图16-24）。
Figure 16： IHC，CK显示瘤细胞阳性
Figure 17： IHC，Vimentin显示瘤细胞阳性
Figure 18： IHC， EMA显示瘤细胞阳性
Figure 19： IHC，CD56显示瘤细胞阳性
Figure 20： IHC，TG显示胶质样物及周围衬附瘤细胞呈阴性
Figure 21： IHC，TTF-1示瘤细胞阴性
Figure 22： IHC，S-100示瘤细胞阴性
Figure 23： IHC，Syn、CgA染色示瘤细胞阴性
Figure 24： IHC，Ki-67增殖指数小于5%
结合临床病史、镜下形态以及免疫组化染色，这两个病例最后均被诊断为内淋巴囊肿瘤（内淋巴囊低度恶性腺癌）。术后随访（第一例随访2年零9个月、第二例随访3个月），二者均未转移及复发。
讨论
根据2017年头颈肿瘤WHO分类，内淋巴囊肿瘤（endolymphatic sac tumor，ELST）是一种起源于颞骨内淋巴囊的低度恶性上皮性肿瘤。
内淋巴管是内耳不可或缺的一部分，位于颞骨岩部，分三段：第一段膨大，称为窦部；第二段较狭窄，称为峡部；之后内淋巴管管腔逐渐变宽，形成内淋巴囊。内淋巴囊近端，管腔因衬附上皮多皱褶而不规则；远端衬附上皮相对光滑平整。内淋巴管内衬矮立方上皮，而内淋巴囊内衬高柱状上皮（图25、26，摘自病理医师实用组织学，第4版），外观呈乳头状。二者均有不规则的细乳头由上皮基底部突向管腔。
Figure 25 ：内淋巴管，管腔内衬矮立方上
Figure 26： 内淋巴囊，内衬高柱状上皮，外观呈现乳头状
ELST是一种罕见的肿瘤，基本均发生于成人，累及年龄范围较广，女性较为多见。近1/3的病例与von Hippel-Lindau（VHL）病相关。患者症状无特异性，如：听力丧失、耳鸣、耳闷、眩晕等，与梅尼埃病症状相似或相同。病变早期，内耳的瘤体导致内淋巴系统积水，随着肿瘤进展破坏颞骨岩部，扩散至中耳甚至中后脑间隙，进入小脑桥脑脚，引起面神经瘫痪、小脑功能失调。
该肿物界限不清，常因含铁血黄素沉积、长期慢性炎、胆固醇结晶以及营养不良性钙化等引起的上皮下肉芽组织，被误诊为一种反应性或炎症性的疾病。
组织学上，ELST一般呈现乳头、囊腺样结构。乳头被覆单层或双层排列的肿瘤细胞，细胞矮立方或矮柱状，细胞核居中，形态温和，胞浆透明至嗜酸。乳头间质富于血管，伴不同程度的纤毛化。有些病例呈现为扩张的腺体或类似于甲状腺组织的滤泡结构，内含胶质样分泌物，PAS染色阳性，黏液染色阴性。核分裂像和坏死很少见。
肿瘤细胞呈现双相表达，CK、EMA及Vimentin染色呈阳性，由于内淋巴囊来自于神经外胚层，故CD56、NSE常可表达，GFAP、 S-100、和 Syn、CgA 也不同程度阳性表达。以透明细胞为主的病例，需要与前列腺癌、肾透明细胞癌转移相鉴别。PSA和P504S，CD10、CA IX以及Pax-8在前列腺癌和肾透明细胞癌呈现阳性，但在ELST均为阴性。ELST的乳头及滤泡状结构被覆的上皮细胞缺乏毛玻璃样核、核沟、核内包涵体，且免疫组化染色TTF-1、TG阴性也可以排除甲状腺癌转移的诊断。Ki-67增殖指数较低。
ELST于1984年被首先报道，1989年Heffner等研究了２０例来自内淋巴囊的肿瘤，命名为内耳内淋巴囊低级别肿瘤。1993年Li等建议将这类肿瘤重新归类命名为ELST。直至2005年，WHO分类将其视作一种独立的起源于内淋巴囊上皮的疾病。一般来讲，肿瘤是指可以自发进行分裂增殖的组织，而内耳上皮基本是不具有分裂潜能的。那么该肿瘤的组织来源是什么呢?对内淋巴管-内淋巴囊（endolymphatic ducts and sacs，EDSs）正常上皮的研究发现，在大多数成熟的颞骨中都有乳头状、管状突起的增生活跃的区域，被Ng M.称为“一种复杂的管状网络”，他发现该现象只存在于出生后的内淋巴囊中。另有Leslie Michaels关于EDS发育的研究证实，在胎儿时期，这些结构的上皮细胞并没有呈现出这种增生性变化，而成熟期正常内淋巴囊呈现出乳头状生长以及增生性腺瘤，进一步说明该肿瘤起源于此上皮的可能。
近年有研究表明ELST患者常有VHL基因突变，有时为VHL综合征表现的一部分。VHL的ELST患者可见VHL基因的种系突变及野生型等位基因的体细胞突变，而散发性ELST患者可见VHL基因的体细胞突变。基于ELST罕见，不伴有VHL病肿瘤特异性突变分析更加困难。近1/3的ELST与VHL综合征相关，双侧发生率在VHL综合征患者中明显高于非VHL综合征。因此，被诊断为VHL或者有VHL家族史的患者，应检查是否患有ELST，散发ELST患者也应进行VHL基因检测。
疾病早期，完整的手术切除就可以治疗。是否需要术后辅助化疗尚存异议。高级别的肿瘤术中可联合放疗以及术后放疗。由于肿物所在部位特殊，术中出血量较多，不易完整切除，手术风险高，且易复发，所以推荐长期随访，以期提早发现复发病例，改善患者预后。
主要参考书目、文献：
1. WHO Classification of Head and Neck Tumors，4 th edition.267-268.
2. 病理医师实用组织学，第4版
3. Michaels L. Origin of Endolymphatic Sac Tumor[J]. Head and Neck Pathology. 2007，1(2):104-111.
4. Ng M. Postnatal maturation of the human endolymphatic sac[J]. Laryngoscope 2000，110:1452–1456.
5. 饶秋，周晓军，金兴藻，等.内淋巴囊瘤的临床病理及分子遗传学研究二例[J].中华病理学杂志,2010,39(6)：412-413.
6. 王红群，李杰，石怀银，等.内淋巴囊低度恶性腺癌21 例临床病理特征[J].诊断病理学杂志2018,25(2)：94-98.