【衡道丨干货】套细胞淋巴瘤病理诊断基础（上）
如果有一天，病理工作者们举行「一个比划一个猜」、「你画我猜」之类的游戏。「套细胞淋巴瘤」应该是最好猜的，你只要提示「Cyclin D1」即可，对方猜中答案的概率高达90%。
套细胞淋巴瘤有哪些临床和病理特点？为什么说套细胞淋巴瘤具有「两面性」？Cyclin D1阳性的一定是套细胞淋巴瘤吗？这些问题的答案将在文中揭晓。
由于文章篇幅较长，将分成上下两篇，今天先带来上半部分的内容，之后小衡再来分享下半部分，敬请锁定「衡道病理」公众号。
基本概念
套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）
是一种成熟的B细胞淋巴瘤；
绝大多数有t（11；14）（q13；q32）易位，引起Cyclin D1过表达；
通常由形态一致的小至中等大小淋巴样细胞组成，细胞核不规则；
5%-10%表现为母细胞或多形性等侵袭性变型；
肿瘤兼具侵袭性淋巴瘤进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的双重特点。
细胞周期蛋白D1（cyclin D1）
是一种由人类CCND1基因（位于11q13上）所编码的蛋白；
是细胞周期调节因子之一，主要功能是促进细胞增殖；
除MCL外，许多其他系统的肿瘤也可过表达；
正常B淋巴细胞一般不表达；
当CyclinDl表达失控时，将引起细胞增殖失调，导致肿瘤发生。
发病机制
MCL可能的细胞起源是套区幼稚的前生发中心B细胞；
MCL的遗传学基础是染色体t（11；14）（q13；q32）异常，导致CCND1基因与免疫球蛋白重链（IGH）易位，见于95％以上的MCL患者；
该遗传学异常引起Cyclin D1核高表达，导致细胞周期紊乱，加速细胞周期中G1期至S期的进展，促进细胞增殖，从而促使肿瘤发生；
小于5%的MCL患者缺乏t（11；14）（q13；q32）易位，Cyclin D1阴性，但常伴有Cyclin D2或Cyclin D3过表达，55％可伴有CCND2基因重排，主要与免疫球蛋白轻链基因发生易位。
图1：MCL发病机制示意图（来自参考文献4）
疾病分类
临床特征
发病频率
相对少见；
占所有非霍奇金淋巴瘤2.5%-10%。
好发人群
好发于中老年人，高峰年龄60-70岁；
男性多见，男女比例2：1。
好发部位
75%首先表现为淋巴结肿大；
25%首先为结外病变；
4%到15%表现为单纯结外受累；
结外部位常见胃肠道和Waldeyer环等；
累及胃肠道者可表现为多发淋巴瘤样息肉病；
Waldeyer环包括鼻咽部淋巴结和扁桃体。
临床表现
全身多发淋巴结肿大；
80%患者处于临床晚期（III-IV期）；
常见外周血受累；
常见骨髓受累；
常见肝脾肿大；
部分有B症状。
患者预后
大多数有很强侵袭性，难以治愈；
不同治疗方案的中位生存期约3-5年；
母细胞型表现较强的侵袭性病程；
MCL可能向母细胞样或多形性变型转化；
MCL罕见向DLBCL转化。
补充说明
多发性淋巴瘤样息肉病（Multiple lymphomatous polyposis，MLP）
可以发生于多个部位，从食管到直肠，以回盲部常见，但全消化道受累少见。
内镜表现：带蒂或不带蒂的多发性息肉样肿物，突出于粘膜表面，直径从2mm至数厘米不等，可累及单个或多个肠段，病变肠段间正常粘膜可有可无。
病理表现：以套细胞淋巴瘤（MCL）最多见，少数病例为滤泡性淋巴瘤（FL）或MALT淋巴瘤。其中MCL 的预后最差，FL 次之 , MALT 淋巴瘤预后相对较好。
图2：多发性淋巴瘤样息肉病，肠道内可见多发息肉样凸起（图片来自webpathology.com）
图3：多发性淋巴瘤样息肉病，肿瘤浸润粘膜呈息肉样凸起，病理诊断为套细胞淋巴瘤（图片来自webpathology.com）
临床分期
目前医学界通常会按照Ann Arbor在1966年提出的临床分期方案，将淋巴瘤分成Ⅰ-Ⅳ期。MCL患者大多数处于临床晚期（III-IV期）；
病理特征
1、结构特征
经典：
淋巴结正常结构通常消失；
可有三种生长模式：弥漫>结节>套区模式；
上述三种模式可单独出现或混合存在；
部分病例可见散在血管壁玻璃样变性；
可见散在上皮样组织细胞，呈「满天星」样；
可见散在FDC细胞；
缺乏上皮样肉芽肿；
缺乏假增殖中心。
少见：
可能合并第二种淋巴瘤，例如滤泡性淋巴瘤、CLL/SLL、脾脏和淋巴结边缘区淋巴瘤、浆细胞瘤和霍奇金淋巴瘤。
图4：套细胞淋巴瘤，套区生长模式（图片来自参考文献3）。
图5：套细胞淋巴瘤，结节状生长模式（图片来自参考文献3）。
图6：套细胞淋巴瘤，散在透明血管和上皮样组织细胞是有用的诊断线索。（图片来自参考文献3）
图7：经典MCL，可见散在上皮样组织细胞（图片来自参考文献2）
图8：经典MCL，可见散在玻璃样变血管（图片来自Chi Young Ok，M.D.）
2、细胞特征
经典：
肿瘤细胞为小-中等大小淋巴样细胞；
细胞形态较单一；
细胞核不规则（稍不规则到明显不规则）；
胞浆稀少，类似中心细胞；
细胞核染色质较均匀，比小淋巴细胞染色浅；
核仁不明显；
核分裂像通常<1-2个/HPF；
缺乏前淋巴细胞和副免疫母细胞。
少见：
肿瘤细胞以小圆形细胞核为主，似CLL/SLL；
出现胞质丰富、苍白的边缘区或单核样细胞；
肿瘤细胞呈母细胞样（中心母或免疫母）；
肿瘤细胞大小不一，形态多样（多形性）；
可能表现出局灶向成熟浆细胞分化；
肿瘤细胞内偶尔可出现Dutcher小体；
肿瘤细胞可能显示较高核分裂像。
图9：套细胞淋巴瘤的细胞形态。A.经典MCL肿瘤细胞，细胞核稍不规则，核仁不明显；B.小圆细胞为主的MCL，细胞核小而圆，核仁不明显；C.母细胞样MCL，细胞核体积较大，可见单个或多个核仁；D.多形性MCL，肿瘤细胞具有多种细胞形态（图片来自参考文献2）。
3、免疫组化
全B细胞标志物：阳性；
CD5：阳性；
Cyclin D1：阳性；
IgM或IgD：阳性；
BCl2：阳性；
CD43：通常阳性；
SOX11：通常阳性；
CD23：大多阴性（少数阳性）；
CD10和BCL6：通常阴性（偶有阳性）；
CD21可显示FDC，通常稀疏、分散；
Ki-67平均20%，母细胞样型较高。
补充说明
全B细胞标记物常见有CD19、CD20、CD22、PAX5和CD79a等；
少数MCL的CD5阴性，主要见于小细胞形和SOX11阴性MCL；
Cyclin D1并非MCL特有，可表达Cyclin D1的其他肿瘤包括：
①CLL/SLL（主要在假增殖中心）；
②毛细胞白血病；
③骨髓瘤/浆细胞瘤（部分病例中弱表达）；
④脾边缘区淋巴瘤（偶有表达）；
⑤弥漫性大B细胞淋巴瘤（1%病例部分表达）；
⑥部分肝母细胞瘤、胰腺实性假乳头状肿瘤、甲状旁腺肿瘤、涎腺腺样囊性癌、恶性黑色素瘤等；
高达7%的病例Cyclin D1阴性，这些病例的确诊将取决于典型的形态学，以及表达CD5、Cyclin D2或Cyclin D3和SOX11。
SOX11是一种神经转录因子，在大多数MCL的细胞核中表达，包括母细胞型和多形性变异型及Cyclin D1 阴性的MCL；SOX11染色并不是完全特异性的，但也可发生在Burkitt淋巴瘤（25%）、淋巴母细胞淋巴瘤（100%）和T淋巴细胞白血病（66%）。
增殖活性是MCL最重要的预后参数（通常建议仅在淋巴结活检中评估，至少计数5个高倍视野，排除残留的生发中心，增殖热点和增殖T细胞等因素）；
图10：经典MCL免疫组化表达模式，CD20示肿瘤细胞弥漫表达；CD3示肿瘤细胞之间反应性T细胞表达；CD5示肿瘤细胞表达。
图11：套细胞淋巴瘤，CD21显示不规则的松散网状结构。
参考资料：
1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》
2.《Hematopathology, Second Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》
4.Vogt N , Dai B , Erdmann T , et al. The molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma, 2016:1-8.
5.《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》
6.《淋巴瘤病理诊断图谱》