【衡道丨笔记】妇科病理体系化课程学习笔记（四）
在衡道医学新媒体开设的「进阶直播课」栏目中，我们有幸请到了深圳市人民医院病理科郭晓静老师，带来了「妇科病理体系化课程」。
为了大家可以更好地学习消化，我们不仅有直播课程回放，还专门请深圳市人民医院的蒋豆蔻老师整理了配套的学习笔记。今天带来第四讲：《子宫内膜增生性病变实际工作中的挑战和体会》。
深圳市人民医院
住院医师 硕士
蒋豆蔻
正常子宫内膜特点：
宫内膜腺上皮对激素具有高度敏感性
年龄阶段性变化；
对性激素敏感；
生育期周期性；
受外界影响；
再生能力强。
实际工作中的挑战：
增殖期宫内膜、紊乱增殖性宫内膜、子宫内膜增生症中的细胞核类似，核分裂均见；
子宫内膜非典型增生的核有时比内膜癌的细胞核更要异型；
细胞学对鉴别子宫内膜样癌和子宫内膜非典型增生帮助不大。
一、异常子宫出血临床病因学
1、子宫内膜的年龄性变化：
1）初潮初期：薄，腺体和间质处于静止状态；
2）围初潮期：无排卵周期（不稳定）；
3）育龄期：增殖期，分泌期，月经期，妊娠期；
4）围绝经期：再次出现无排卵周期（不稳定）；
5）绝经后期：无排卵，静止，逐渐萎缩。
2、异常子宫出血（PALM-COEIN系统（FIGO2011））
3、功能失调性子宫出血：
1）内源性激素失调导致正常周期改变：
1.1）无排卵性功血：雌激素相关（85%）
青春期（围初潮期）：性腺轴调节功能尚未成熟，对雌激素正反馈存在缺陷，卵泡刺激素（FSH）持续低水平，黄体生成素（LH）无高峰—无排卵；
围绝经期：卵巢功能衰退，卵泡对促性腺激素释放激素（GnRH）不敏感，卵泡发育受阻—无排卵；
组织学：子宫内膜崩解/多种化生。
1.2）排卵性功血：孕激素相关，黄体功能不全（15%）
黄体功能不足：神经内分泌功能紊乱—卵泡期FSH缺乏或LH/FSH比例异常—卵泡发育不良—雌激素分泌减少—LH排卵高峰分泌不足—排卵后黄体发育不良—孕激素分泌减少—子宫内膜分泌不良—不正常出血；
生理因素：初潮，分娩后，绝经前；
镜下：腺体/间质发育不协调；
2）外源性激素（医源性）激素影响：由下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，并非器质性病变引起的异常子宫出血（排除器质性病变）。
二、紊乱增殖性宫内膜
1、定义：慢性无排卵周期具有大量增殖期子宫内膜，组织结构轻度不规则伴腺体扩张；
2、鉴别：子宫内膜单纯性增生，本质类似，但紊乱增殖性宫内膜为局灶性病变；
3、镜下：腺体形态不规则，腺腔扩张，混杂于正常腺体之间，正常腺体呈局灶密集分布；
4、推荐诊断术语：
子宫内膜不规则增殖 Irregular proliferation；
子宫内膜增殖性改变伴腺体结构改变符合无排卵月经 Proliferative endometrium with alterations in gland architecture (or other features) consistent with anovulation；
紊乱增殖性宫内膜 Disordered Proliferative Phase；
持续性增殖改变 Persistent Proliferative Phase；
5、避免使用术语：
单纯性增生 Simple hyperplasia；
子宫内膜增生反应伴囊性腺体扩张 Cystic glandular dilatation；
6、子宫内膜增生：连续的组织学谱系。
图A：正常增殖期子宫内膜
图B：紊乱增殖性子宫内膜
图C：子宫内膜增生症
三、关于子宫内膜增生
1、概念：
非生理性，非侵袭性的内膜增生；
腺体相对增生；
腺体超过间质；
增生的腺体形态改变（大小和形状）。
2、概念区别：
增殖期宫内膜（Proliferative phase）；
紊乱增殖性宫内膜（Disorder proliferative endometrium）；
子宫内膜增生（Hyperplasia endometrum）；
子宫内膜非典型增生（Atypical hyperplasia）；
增殖期（Proliferative phase）：受垂体激素和卵巢雌激素的严格调控；
增生（Hyperplasia）：按照其性质，分为生理性增生和病理性增生；根据其原因，分为代偿性增生（或称功能性增生）和内分泌增生（或称激素性增生）；病理性增生中最常见的原因是激素增多或生长因子过多，如雌激素绝对或相对增多，导致功能性子宫出血。
3、子宫内膜增生症：
突出了腺上皮「有或无」不典型性的重要性；
EIN为子宫内膜样癌（Endometrioid）的前驱病变代替子宫内膜（Endometrial），避免和子宫浆液性癌的癌前病变—子宫内膜上皮内癌混淆。
4、子宫内膜增生转归：
1）无非典型性增生在后续20年内进展成子宫内膜癌的风险<5%；
2）不典型增生进展成子宫内膜癌的风险高；
一项病例对照研究[1]对7947例诊断为不典型增生的患者进行了20年的随访，结果显示：第4年时累积癌变8%（95%CI 1.31-14.6）；第9年时累积癌变增至12.4%（95%CI 3.0-20.8）；第19年时累积癌变27.5%（95%CI 8.6-42.5）。
5、子宫内膜增生治疗：
1）无非典型增生治疗：
左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐环，LNG-IUS）：一线推荐；
口服避孕药；
手术治疗；
2）不典型增生治疗：
无生育要求：子宫切除；
有生育要求：一线推荐LNG-IUS。
6、子宫内膜增生症组织学：
1）结构：腺体/间质分布及比例、腺体结构特征；
左图：可见功能层上皮，腺体/间质比例＜1:1
右图：腺体结构紊乱，腺体融合呈筛状
2）细胞：腺体细胞学特征、腺体细胞核、间质细胞。
左图：腺体腔缘可见纤毛，细胞核呈笔杆状
右图：腺体呈筛状，细胞复层化，细胞核变圆，核膜厚，染色质不均
7、子宫内膜增生不伴非典型性（Hyperplasia without atypia）：良性子宫内膜增生。
包括单纯性增生不伴非典型性和复杂性增生不伴非典型性，是非拮抗雌激素刺激的结果，1%-3%的子宫内膜增生不伴非典型性可进展为高分化子宫内膜癌。
左图：单纯性增生不伴非典型性
右图：复杂性增生不伴非典型性，腺体/间质比例＞3:1
8、子宫内膜不典型增生/子宫内膜样上皮内瘤变（AH/EIN）：ICD-O 8380/2
子宫内膜增生伴有细胞学非典型性，实际工作中腺体的结构异型程度常与腺细胞不典型相伴随，结构越复杂，细胞不典型的可能性越大；25%-40%的AH/EIN与癌共存。
细胞具异型性：核增大、核变圆、染色质不同程度分散、核体积增大、核仁突出、核多形、核极向消失
1）形态学特征（引自中华病理学杂志）：
细胞学：
核：复层伴极性消失增大，不规则圆形粗染色质，泡状核外观明显核仁，不等量核分裂；
胞浆：弥漫或灶性嗜伊红腺体 不规则，大小不等；
腺体：密集，有高度不规则轮廓；腺腔内乳头状生长；
其他相关特征：
纤毛细胞增多，鳞状化生，间质减少。
2）子宫内膜的前驱病变2014年版WHO采用二分类法，实际工作中对于具体形态学的总结如下：
3）鉴别诊断：
3.1）高分化子宫内膜样癌：
Kurman和Norris教授以子宫切除后标本存在间质浸润作为标准：
A.存在伴有间质反应的不规则腺体
B. 存在筛状融合性腺体取代周围间质（超过半个低倍视野/直径超过2.1mm）
C.存在广泛乳头状结构（超过半个低倍视野/直径超过2.1mm）
Longancre教授以子宫切除后标本存在肌层浸润为基本评价指标。
3.2）中晚分泌期子宫内膜：
腺体密度增加，呈复杂的锯齿状改变和乳头状改变；间质可见蜕膜样变；细胞核增大，形状不规则，未见核分裂；结合临床信息
3.3）子宫内膜崩解：
腺体密集，结构不清，腺体分泌衰竭,细胞核极向紊乱，可见核碎屑及中性粒细胞
3.4）各种化生：局部病变的细胞学异常可能由化生造成。
嗜酸性化生；
左图：子宫内膜嗜酸性化生，腺体呈乳头状增生，细胞大小一致，具有极向
右图：子宫内膜不典型增生，腺体呈乳头状增生，胞浆嗜酸性，细胞合体样
输卵管上皮化生；
左图：子宫内膜输卵管上皮化生，可见插入细胞，细胞一致，极向存在
右图：子宫内膜不典型增生，细胞极向紊乱
粘液性化生；
左图：子宫内膜粘液化生，细胞一致，极向存在
右图：子宫内膜不典型增生，细胞具异形性，极向紊乱，部分腺体呈筛状
3.5）人工假象造成结构及细胞的复杂性：
腺体套叠，腺上皮脱落
3.6）妊娠样反应：
辨认间质细胞的蜕膜样变有助诊断
A-S反应罕见核分裂，如果出现核分裂需要注意
3.7）孕激素对子宫内膜的影响：
腺体：腺上皮细胞核明显增大，染色质粗糙，颗粒状，可见小核仁；
间质细胞：胞质丰富，体积增大，面积增加，呈蜕膜样改变，使腺体/间质的比值下降；
正常子宫内膜腺体的结构和细胞核变化较大或巨大，特别是细胞核，有时变化可超乎想象，易造成过诊断；
对于子宫内膜病变诊断中，孕激素可使组织形态变得温和，易造成漏诊。
4）PAX2和PTEN在癌前病变的表达（数据来源SCI收录文献）：
PTEN：抑癌基因，实际工作中该指标表达欠理想；
PAX2：苗勒氏管和泌尿生殖系统发育中的重要基因，被认为是EIN/AH的一个可靠的标记物；
免疫组化为支持性证据，诊断依然依靠形态学。
四、子宫内膜增生性疾病中的一些体会
1、诊断是否存在非典型增生，需注意：
1.1）组织固定与处理：
必须参照评估正常宫内膜腺体核的特点，从而确定每个病例的参考标准；
1.2）非典型增生的程度：
由于缺乏重复性，不能对非典型增生进行分级（轻度、中度、重度），表面上皮应避免非典型增生的诊断；
1.3）化生性改变：
增生性的宫内膜腺体可同时伴有多种化生，化生后可导致核仁增大变圆，但染色质均一，核轮廓规则。
2、
3、诊断子宫内膜不典型增生中要注意鉴别：
1）正常增殖期变异和人工假象；
2）纤毛细胞化生；
3）嗜酸性化生；
4）激素治疗后的诊断和病变程度的判断；
5）子宫内膜表面上皮反应性改变。
4、子宫内膜增生性病变宫腔镜诊断：
1）子宫内膜癌：
a.具有中心血管的半透明绒毛状突起群；
b.有异形血管，特别是不整的扩张血管；
c.结节状隆起或息肉样隆起，质地脆弱；
d.白点状化斑状的坏死组织；
2）子宫内膜不典型增生：
息肉状或苔状突起，表面不透明，黄白色或灰白色，有异形血管，与内膜癌难以鉴别；
3）子宫内膜单纯性增生：
多发小息肉或单发较大息肉，苔状突起，表面光滑不透明，表面血管较细小，走形规则；
4）子宫内膜复杂性增生：
环白色或红色不透明息肉状或苔状突起，表面间异形血管及大小不等，分布不均的腺管开口。
5、不典型增生和高分化癌的鉴别：浸润是核心；结构+细胞异型：两方面综合考虑；充分利用病理诊断的尺度，和临床密切沟通。