精准治疗vol.6：乳腺癌
“乳腺癌是继甲状腺肿瘤之后生存率最高的恶性肿瘤，实现长期带瘤生存早已成为现实。”，这段鼓舞人心的话来自复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授。
今年的妇女节前夕，复旦大学附属肿瘤医院发布首份“8年乳腺癌患者生存率报告”，数据显示上海市乳腺癌发病呈现双高峰，未出现年轻化趋势。报告同时披露，乳腺癌5年无病生存率达85.5%，与欧美发达国家水平持平。
虽然无病生存期显著延长，但乳腺癌发病率仍然增速极高，2018年美国最新癌症统计结果显示，女性乳腺癌的发生率和死亡率依旧在榜首。下面，小编给大家介绍一下乳腺癌诊断治疗的一些背景知识。
Perou等学者于2000年分析8102个基因的互补DNA芯片，通过3种免疫标记物：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2，将乳腺癌分为以下5个类型：管腔A型(luminal A subtype)、管腔B型(luminal B subtype)、HER-2过度表达型(HER-2 over-expressing subtype)、基底细胞样型(basal-like subtype,BLBC)、正常乳腺样型(normal breast-like subtype)。后续添加至6种免疫标记物（ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR、Ki-67）组合，获得更精准的分型。
*免疫组织化学鉴定乳腺癌的内在亚型
2015年St Gallen共识根据HR、HER-2和Ki67状态将乳腺癌分为四个亚型：
Luminal A型： 内分泌依赖，化疗敏感性差；
Luminal B型(HER-2阴性/阳性)： 根据临床及病理的相关指标决定是否化疗；
HER-2阳性： 适合赫赛汀联合化疗；
三阴性型 : 不依赖内分泌治疗，尚未有明确有效的分子靶向治疗，更需要化疗。
乳腺癌靶向治疗
目前乳腺癌靶向治疗的研究靶点主要是HER-2、mTOR、VEGFR、EGFR、PARP、CDK4/6等。重点讲一下已在中国上市的三种药物：曲妥珠单抗、拉帕替尼与依维莫司。
1）HER-2、EGFR
20%～30%的乳腺癌患者发现HER-2基因扩增，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强、预后差。抗HER-2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后，因而HER-2靶向药物研究成为治疗乳腺癌的研究热点。
针对药物：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等
其中曲妥珠单抗经过五项大型临床研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006、FinHer），共计纳入13000多例患者，结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%～52%，死亡相对风险降低约33%。
然而，曲妥珠单抗虽为乳腺癌临床治疗带来了新的突破，但其仅限于治疗HER-2阳性患者且极易引起心脏毒性，期待更多的获批药物能在中国上市。
拉帕替尼是喹唑啉衍生物，一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，能够透过血脑屏障，其联合化疗药物对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。目前拉帕替尼联合卡培他滨主要应用于曾接受过化学药物和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达患者。
联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼。其主要表现在无进展生存明显延长，临床获益率明显提高，总生存有明显改善的趋势。双靶向治疗成为全球研究热点。
2）mTOR
PI3K/Akt/mTOR是细胞内存在的一个重要的信号通路，在血管生成、肿瘤细胞增殖和转移以及对放化疗的拮抗中发挥重要作用。研究发现，PI3K/Akt/mTOR信号通路在乳腺癌的发生发展过程中担任重要角色。
2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗对于PIK3CA突变及PTEN无表达或低表达的患者疗效显著。依维莫司与依西美坦联合应用可使乳腺癌患者无进展生存延长3～5个月。
3）三阴性乳腺癌（TNBC）
三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为ER、PR和Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。针对三阴性乳腺癌，BRCA1/2、PIK3CA和PD-1等是非常有前景的TNBC治疗靶点。
乳腺癌21基因检测
乳腺癌辅助治疗的一大挑战是如何准确判断早期乳腺癌是否需要化疗，乳腺癌21基因检测的主要作用是预测复发风险、辅助判断早期乳腺癌的治疗方案。
2007年
ASCO公布乳腺癌治疗方案制定过程中应考虑雌激素受体阳性、淋巴结未扩散的早期乳腺癌患者进行“乳腺癌21基因检测”；
2008年
NCCN在乳腺癌治疗指南中，建议使用“乳腺癌21基因检测”
2010年
NCCN指南明确提出，对于ER+/HER2-患者的化疗指征评定需要结合“乳腺癌21基因检测”评判
2013年
St. Gallen会议共识中指出，在Luminal型乳腺癌中，21基因检测复发风险评分不仅可以预测预后，还可以用来预测内分泌治疗基础上加化疗的有效性
2015、2016年
NCCN指南进一步确定“乳腺癌21基因检测”在乳腺癌诊断中的价值
乳腺癌精准治疗在衡道
上海衡道医学病理诊断中心专注于临床乳腺癌的鉴别诊断与伴随诊断，衡道病理拥有包括乳腺癌在内的十二大病理亚专科学组，是目前国内分类最全的第三方病理诊断机构，国内顶尖病理专家组为肿瘤的鉴别诊断提供强大的技术支撑。衡道病理拥有全系列分子病理诊断平台，针对乳腺癌提供具有国际广泛共识的乳腺癌21基因检测方案，辅助复发风险与治疗方案的选择。基于液体活检技术推出女性疾病（卵巢癌/乳腺癌/宫颈癌）67基因检测方案，通过NGS平台筛查BRCA全外显子突变，以及乳腺癌用药指导11基因组合方案，协助医师为患者提供乳腺癌治疗方案。
参考资料
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