PNAS：流感疫苗，竟能抗癌 / 开普饭

近几年，以PD-1/L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICB）彻底改变了癌症治疗，接受这类药物治疗的患者出现了前所未有的长期响应和生存。ICB对免疫学上的“热肿瘤”抗癌作用最强，这类响应性肿瘤以肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平高、突变负担高以及PD-L1表达增加为特征。而在与“热肿瘤”相对的“冷肿瘤”中，ICB往往疗效不佳。

研究发现，“冷肿瘤”无法被ICB治疗主要归因于缺乏肿瘤相关抗原（TAAs）表达和/或呈递、TILs密度低、抑制性免疫细胞亚群浸润以及免疫抑制物质表达[1]。如何让肿瘤由“冷”变“热”是科学家们正在积极调查的问题。

图片来源：PNAS

2019年12月30日，发表在PNAS上的一项研究中[2]，来自美国拉什大学医学中心等机构的科学家们发现，向肿瘤中注射流感疫苗（包括一些已经被FDA批准的季节性流感疫苗）能够实现肿瘤由“冷”变“热”的转换。

之所以会调查流感疫苗的抗癌潜力，是因为领导该研究的Andrew Zloza博士及其合作伙伴发现，NCI的数据库显示，与肺部未感染流感病毒的肺癌患者相比，肺部感染了流感病毒的肺癌患者活得更长。他们在小鼠中也观察到了相似的现象。

肺部活性流感病毒感染改善了携带肺肿瘤的患者和小鼠的治疗结果（图片来源：PNAS）

研究中，Zloza博士等通过使流感病毒失活，创建了一种流感疫苗。结果发现，将这种疫苗直接瘤内注射到小鼠皮肤黑色素瘤中导致了肿瘤生长缓慢或缩小。进一步分析显示，注射流感疫苗通过增加肿瘤中树突状细胞（一种免疫刺激细胞）的比例导致了可识别和杀伤肿瘤细胞的CD8+ T细胞的增加，进而使得肿瘤变“热”了。

热灭活的流感病毒瘤内给药抑制了皮肤中的肿瘤生长，增加了肿瘤中的交叉呈递树突状细胞和肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞（图片来源：PNAS）

更重要的是，科学家们还发现，给小鼠一侧皮肤黑色素瘤注射流感疫苗不仅能够减缓该侧肿瘤的生长，对小鼠另一侧的皮肤肿瘤也有同样的作用。

接着，在转移性三阴性乳腺癌小鼠模型中，Zloza博士等观察到了类似的结果：注射流感疫苗到原发肿瘤中后，原发肿瘤的生长以及乳腺肿瘤向肺部的转移都受到了抑制。

“基于这些发现，我们希望，向患者一个肿瘤中注射流感疫苗也会诱导对抗其它肿瘤的免疫反应。” Zloza博士说。

在自己研发的流感疫苗取得成功后，研究团队想知道，是否被FDA批准上市的季节性流感疫苗也可用于癌症治疗。结果显示，在小鼠肿瘤模型中，被调查的5种不同季节性流感疫苗（具体见下表）中有4种可有效对抗肿瘤。

含有佐剂的季节性流感疫苗AdjFluVx本身不能降低肿瘤生长，但去除佐剂后表现出了抗肿瘤效果（数据来源：PNAS）

为了确定是否来自患者的肿瘤也会对流感疫苗产生同样的反应，Zloza博士团队开发了一种名为AIR-PDX的新小鼠模型。为了创建这个模型，研究者们将来自癌症患者的一块肿瘤和免疫细胞移植到了无正常免疫系统的小鼠体内（使小鼠免疫系统无法正常工作是为了防止小鼠排斥移植细胞）。这种移植使他们能够在一个活体系统中检测患者级别（patient-grade）的药物。

在肺肿瘤和转移性黑色素瘤AIR-PDX模型中，注射流感疫苗均使得这些来源于患者的肿瘤缩小。

季节性流感疫苗瘤内给药降低了肿瘤生长，增强了检查点阻断免疫治疗（图片来源：PNAS）

在确定了流感疫苗的抗癌活性之后，研究人员还调查了其联合免疫检查点抑制剂（ICB）的效果。结果发现，无论肿瘤是否响应检查点抑制剂疗法，单独使用流感疫苗都能减缓肿瘤生长。而当流感疫苗与检查点抑制剂（研究中使用了PD-L1抗体）联合使用时，前者可使耐药肿瘤对后者变得敏感，肿瘤生长得到了更有效的抑制。

Zloza博士认为，这些结果表明，流感疫苗可能会增加长期响应免疫疗法的患者比例。由于这些季节性流感疫苗已被数百万人使用，且被证明是安全性的，因此，使用流感疫苗治疗癌症有望很快开展临床研究。

小结

领域：癌症

杂志：PNAS

亮点：

1）来自美国拉什大学医学中心等机构的科学家们发现，向肿瘤中注射流感疫苗（包括一些已经被FDA批准的季节性流感疫苗）能够实现肿瘤从“冷”变“热”的转换；

2）流感疫苗通过瘤内注射给药可减缓小鼠肿瘤的生长，且联合免疫检查点抑制剂时可使耐药肿瘤对这类药物变得敏感，从而更有效地抑制肿瘤生长；

3）研究者认为，由于这些季节性流感疫苗已被数百万人使用，且被证明是安全性的，因此，使用流感疫苗治疗癌症有望很快开展临床研究。

相关论文：

[1] Kevin Harrington et al. Optimizing oncolytic virotherapy in cancer treatment. Nature Reviews Drug Discovery(2019).
[2] Jenna H. Newman et al. Intratumoral injection of the seasonal flu shot converts immunologically cold tumors to hot and serves as an immunotherapy for cancer. PNAS(2019).

参考资料：

1# Can the flu shot help fight cancer?（来源：Rush University Medical Center）

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