骨髓移植后免疫重建炎性综合征合并巨细胞病毒脑炎
病例资料患者, 女, 39岁, 急性髓系白血病骨髓移植后5月余, 咳嗽头痛1周, 神志不清2天。患者5个月前骨髓移植, 移植后持续血CMV-DNA (+) , 服用更昔洛韦、赛美维、磷钾酸钠后降至正常。患者1周前咳嗽、头痛, 查血CMV-DNA(+) , 低热伴有乏力, 视力下降, 抗感染治疗后咳嗽好转;2天前因神志不清、抽搐入住我院。查体:嗜睡, 呼之有反应, 对答部分切题, 定向力不完整, 轻度水平眼震, 左下肢肌力5级, 双侧腱反射减弱, 病理征 (-) ,脑膜刺激征 (+) 。入院后腰椎穿刺示脑脊液透明度清, 颅内压190mmH2O, 白细胞6×106/L, 葡萄糖3 mmol/L, 氯化物123mmol/L, 微量蛋白487mg/L;病毒PCR检测:血CMV-DNA (+) 、脑脊液CMV-DNA (+) 、房水CMV-DNA (+) ;眼科会诊考虑巨细胞病毒性视网膜炎。中枢神经系统脱髓鞘疾病检测(血、脑脊液) :抗NMO/AQP4抗体IgG、抗MOG抗体IgG、抗MBP抗体IgG均显示阴性;脑脊液结核杆菌及利福平耐药检测结果阴性。脑电图:弥漫性4~7Hz, 20~50uVθ活动, 异常脑电图。脑脊液细胞学检测 (细胞活检) :细胞学呈淋巴-单核细胞反应型, 以淋巴细胞为主。头颅MRI:脑白质内见弥漫性圆点状、斑片状异常信号灶, T1WI呈低信号 (图1) , T2WI及FLAIR均呈高信号 (图2、3) , 增强扫描未见明显强化 (图4) , DWI示脑白质内多发圆点状扩散受限病灶, 呈"满天星"状 (图5) , 双侧侧脑室室管膜下见条带状扩散受限病灶 (图6) 。给予抗病毒治疗后复查血、尿、脑脊液巨细胞病毒均转阴, 但患者临床症状加重。最终诊断:巨细胞病毒脑炎, 结合病史, 符合骨髓移植后免疫重建炎性综合征合并巨细胞病毒脑炎。
讨论巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 属于疱疹病毒家族, 在人群中感染极为普遍, 有报道称北非和亚洲人群CMV血清学阳性率更高[1]。CMV是婴幼儿最常见的先天性宫内感染, 可引起胎儿死亡、早产、先天性畸形和新生儿疾病。成人中的CMV感染也很常见, 但在免疫功能正常的个体中大多表现为无症状的、轻微的、自限性的病程, 发展为巨细胞病毒脑炎的较为少见。由CMV引起的脑炎经常发生于免疫功能低下的患者, 尤其是AIDS或器官移植患者, 常表现为嗜睡、意识障碍、发热等, 其脑部的病理改变主要是散在性的小胶质结节, 其中包含巨细胞病毒核内包涵体, 脑实质内可见散在钙化。CMV感染最常引起视网膜炎、玻璃体炎及色素膜炎等。
免疫重建炎性综合征 (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) 是指在免疫功能恢复过程中出现的调节异常, 导致机体受损甚至死亡[2]。传统IRIS发生在HIV感染者/艾滋病患者抗病毒治疗过程中,但近年来也陆续发现非HIV感染的免疫缺陷患者在免疫恢复期间也会发生IRIS。IRIS多发生在免疫功能恢复早期, 主要是因为免疫系统过度激活后引起机体对感染性或非感染性致病原产生过度的炎性反应, 其中结核分枝杆菌、新型隐球菌及巨细胞病毒引起的免疫重建炎性综合征最易侵犯中枢神经系统。
IRIS患者的病死率高, 预后不好, 同时由于其临床表现的多样性, 与特异性病原体直接引起的机会性感染患者相比, 临床表现常不典型, 诊断非常困难, 经常因未被识别而错过治疗的最佳时机。影像学特别是MRI检测脑内早期病变的敏感性高, 对病原体引起的过度炎性反应有很好的提示作用, 因此认识其特征性的影像学表现, 有助于尽早确诊IRIS, 让患者得到及时、有效的治疗。
与先天性巨细胞病毒宫内感染出现脑内多发钙化不同, IRIS的CMV脑炎好发于室管膜及室管膜下, 常沿侧脑室、透明隔、胼胝体及穹窿蔓延, 因其室管膜及室管膜下病灶在常规T1WI、T2WI图像上不能显示, 而且增强后常不强化, 所以IRIS的CMV脑炎的特征性改变是在头颅DWI图像上出现室管膜下多发的条状扩散受限病灶[3,4]。本例患者常规头颅MRI检查仅见脑实质内多发无强化的圆点状病灶, 而DWI除可见脑白质弥漫圆点状的扩散受限病灶外, 侧脑室室管膜下还可见条带状的明显扩散受限病灶;这与Anderson等[3]报道的1例病例极为相似, 该文献报道了一位48岁HIV感染的女性患者在抗病毒治疗过程中出现了CMV-IRIS, 其影像学表现为脑实质内多发散在的结节状病灶及双侧侧脑室室管膜下病灶, 病灶在DWI上呈高信号, 在ADC图上呈低信号。Seok等[5]也报道过1例类似的病例。脑实质内及室管膜下多发弥漫的扩散受限信号, 可能是由于巨细胞病毒具有靶细胞广泛和潜伏活动的特性, 巨细胞病毒可在宿主细胞核内复制产生包涵体, 引起细胞毒性水肿、坏死, 而从坏死细胞释放出的巨细胞病毒又可迅速感染其他靶细胞, 使病变进一步扩散, 因此在MRI上可呈现出多发和信号扩散受限的特点[3]。
CMV-IRIS需与其他几种常见的病原体引起的神经系统IRIS进行鉴别: (1) 新型隐球菌。IRIS相关新型隐球菌脑炎较常见, 其影像学多表现为柔脑膜强化和交通性积水, 当HIV感染或骨髓移植后出现脑沟、脑膜或脉络丛强化时可提示合并IRIS隐球菌脑膜炎[6];(2) 结核杆菌。IRIS相关脑结核较少见, 其影像学多表现为结核性脑膜炎, 可出现弥漫性基底部软脑膜的强化或脑室室管膜强化[7], 病灶无扩散受限的表现; (3) 弓形虫。IRIS弓形虫脑炎少见, 早期影像学表现为局灶性或多发结节样病灶, 强化较均匀, 可有扩散受限表现, 但与CMV-IRIS不同, 病灶周围常有水肿和占位效应; (4) 进行性多灶性白质脑病。其主要发生于皮层下白质, 典型发病部位是小脑角中部, 多表现为脑白质内的病变增大并互相融合, 当引起IRIS时, 病变会出现强化, T2WI及FLAIR上的信号也会增高[6]。
总之, 当HIV感染者/艾滋病患者抗病毒治疗过程中或白血病骨髓移植患者免疫功能恢复过程中, 头颅MRI出现脑实质尤其是侧脑室室管膜下多发的扩散受限病灶时, 应高度怀疑CMV-IRIS的可能。
专家点评
免疫重建炎性综合征 (IRIS) 最常见于HIV感染者/艾滋病患者抗病毒治疗过程中, 近年来发现亦可见于骨髓移植后的免疫重建期的白血病患者。IRIS通常发生在成功控制机会感染之后, 重建的免疫系统产生过度的炎性反应, 如本例患者的感染已经控制, 而且没有证据提示有新的感染, 但患者的病情突然恶化, 脑内病灶迅速增多。IRIS中结核(IRIS-TB) 和JC病毒 (IRIS-PML) 较多见, 巨细胞病毒 (CMV) 感染导致的IRIS(IRIS-CMV) 较少见。CMV在人群中是普遍存在的, 成人感染CMV后多无症状或只有极轻微的症状, 是自限性的, 但IRIS-CMV症状很重, 是致命性疾病。先天性巨细胞病毒宫内感染表现为脑内多发钙化, 而IRIS-CMV无钙化, 病变好发于室管膜、室管膜下及脑白质, 室管膜、室管膜下是IRIS-CMV的特异性发病部位, 这些病灶在T2WI上呈稍高信号, 增强后一般不强化, 缺乏特征性, 但病灶扩散受限,DWI呈明显高信号, DWI往往比FLAIR、T1WI增强能更好显示病灶, 尤其是室管膜下多发条状扩散受限病灶, 是IRIS-CMV的特异性征象。
参考文献（略）