生物标志物多维度全景呈现，免疫治疗风向标助力肿瘤治疗
肺癌领域最重要的盛会、2021年世界肺癌大会（WCLC）正式拉开帷幕。北京时间今日凌晨，多位领域内的专家接连亮相一场探讨免疫治疗生物标志物相关性的小型口头会议（MA03）。
专家们带着最新研究成果，试图为我们拨去笼罩在免疫治疗生物标志物上的层层迷雾。虽然与此同时，也带来了更多的问题和思考，但是发展方向已经更加清晰，前路可期。
生物标志物：免疫治疗风向标
免疫治疗是继手术、放化疗和靶向治疗之后，肿瘤治疗范式的一种革命性突破，已取得了令人瞩目的成果。诸多研究已经证实，肿瘤免疫治疗可以显著改善肿瘤临床预后、延长患者的生存期。
然而，免疫治疗在肿瘤中也并非“攻无不克、战无不胜”。
临床实践中，很大比例的患者从免疫治疗中获益有限，例如乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌特定瘤种。这类肿瘤对免疫治疗“不理不睬”，肿瘤微环境中免疫效应根本没有激活。在学术界，这种对免疫治疗无应答的肿瘤形象被称为“冷肿瘤”。
还有一些患者，虽然初始治疗有效，但是一段时间之后疾病进展、复发，也就是对免疫治疗丢失应答，发生了获得性耐药。
生物标志物可以协助判断预测免疫治疗的有效性、承担指导临床药物使用的重要角色，相关探索是近些年来肿瘤免疫治疗研究的热点。
免疫治疗生物标志物都有哪些？
Solange Peters教授是WCLC的主办方——世界肺癌研究协会（IASLC）及欧洲胸部肿瘤学平台（ETOP）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的董事会成员，还是美国癌症研究协会（AACR）、欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）等国际知名组织成员。
Peters教授的主要兴趣领域，就是在临床前和临床中发现和验证新的生物标志物。作为本场会议的压轴讲者（编号：MA03.08），她为我们展示了一张宝贵的总结幻灯，将肿瘤免疫治疗生物标志物分为了四个类别。
1.关键生物标志物：PD-L1和TMB
PD-L1和TMB作为肿瘤免疫治疗应答的独立标志物，已在3期临床试验中得到充分验证。
纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗等PD-(L)1抑制剂的一系列研究结果，使得免疫治疗成为晚期NSCLC一线治疗的选择，PD-L1表达也成为筛选免疫治疗优势人群的生物标志物，因简单易行目前已被广泛接受和应用。
肿瘤突变负荷（TMB）指的是肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量，代表了肿瘤产生的新抗原数量，与T细胞反应和抗肿瘤应答正相关。已证实，高TMB表达水平是PD-(L)1抑制剂治疗效果的有效生物标志物。
2.宿主T细胞库、HLA和微生物组
相关生物标志物目前都还处于验证中。包括：人类白细胞抗原（HLA）I类多样性、HLA I类等位基因LOH、T细胞克隆性改变等。
3.微环境
肿瘤的炎性状态也启示了生物标志物的探索。研究表明，免疫治疗效果与肿瘤免疫细胞浸润有关。没有T细胞，PD-(L)1抑制剂就将无用武之地。相反，如果肿瘤组织中T细胞丰富，那么免疫治疗应答也会较高。
肠道微生物多样性也会导致免疫应答的差异。
4.遗传致癌环境
多种基因突变，包括各种常见和罕见突变，都是潜在的肿瘤免疫治疗生物标志物，有待进一步的研究。
生物标志物助力肿瘤免疫治疗
EGF疫苗治疗EGFR突变NSCLC
EPICAL研究在EGFR突变NSCLC患者中进行，评估EGF疫苗和阿法替尼的安全性和有效性。
虽然研究由于新冠疫情爆发提前终止、仅纳入了23例患者，初步结果已经显示这种治疗方案能够诱导持续的免疫原性效应，EGF疫苗接种可能增强EGFR XTKI的临床疗效。
23例患者的EGFR突变类型包括了外显子19框内缺失、外显子21置换和外显子18错义突变等。中位随访期11.4个月，中位无进展生存期（PFS）为17.4个月，中位生存期（OS）未达到。
治疗开始3个月后，所有患者都检测到高滴度的抗EGF抗体，且血清EGF和TGFα水平显著降低。
用疫苗接种后患者的血清，处理体外EGFR突变细胞，显示EGFR、AKT和ERK1/2磷酸化得到显著抑制。
TROP2 ADC治疗EGFR突变NSCLC
TROPION-PanTumor01研究是第一三共和阿斯利康共同开发的一种TROP2 ADC新药Dato-Dxd（代号：DS-1062a）的首次人体研究，此前在NSCLC患者表现出的抗肿瘤活性非常令人鼓舞，此次会议又更新了NSCLC队列结果，对于经过大量预处理、治疗选择有限的晚期或转移性NSCLC患者继续显示出有希望的疗效和总体可控的安全性。
该研究已经为3期TROPION-Lung01研究选定推荐剂量：6mg/kg。
然而，该剂量水平下，14%的患者因为治疗出现的不良事件（TEAE）停药。
同时总缓解率（ORR）可达28%、中位缓解持续时间（DOR）10.8个月。
6mg/kg队列中，16%的患者在基线时存在EGFR突变，在类似研究招募中是很少见的。Dato-Dxd的开发方向之一，就是针对奥希替尼治疗进展、已没有进一步TKI可选的患者。
目前暂未看到EGFR突变患者的亚组分析结果，不排除随着研究进展，可以观察到这部分人群的数据更好。
NBTXR3 + SBRT治疗多种实体瘤
放疗可以通过免疫调节作用增加免疫治疗药物的抗肿瘤作用，然而却受到健康组织暴露相关毒性的限制。功能化的氧化铪纳米颗粒NBTXR3/RT瘤内注射之后可以通过放疗激活，反过来又增强肿瘤细胞内的放疗能量沉积，不会增加对健康组织的毒性。
一项多中心、开放标签研究正在三种实体瘤（头颈鳞癌、肺或肝转移癌）队列中评估NBTXR3/RT +立体定向放疗（SBRT）+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗的推荐剂量、安全性和可行性。
这项早期研究表现出了可行性：有希望的疗效和良好的耐受性，特别是在此前抗PD-1治疗进展的患者中，也显示出了肿瘤的消退。
DDR基因突变预测NSCLC免疫治疗疗效
DNA损伤应答（DDR）通路中的基因突变，与晚期NSCLC免疫治疗的疗效有关。
为了探索是否存在正相关的关键基因，对MSKCC和SYSUCC已发表的的NSCLC队列数据进行了进一步分析。
研究者鉴定了由7个DDR通路基因组成的DDR-IO基因集，包括ATM、BRCA2、BRIP1、MRE11、POLE、MSH2和 PARP1等。结果发现，与野生型DDR-IO患者相比，具有DDR-IO突变的患者倾向于从免疫治疗中获得更多的生存获益。
虽然机制还有待进一步研究，但是DDR-IO基因突变状态有助于预测晚期NSCLC患者免疫治疗的疗效。
abTMB预测NSCLC免疫治疗生存获益
POPLAR研究和OAK研究显示，接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC中，血液TMB（bTMB）与无进展生存（PFS）显著相关，但却未能预测总生存（OS）。
基于这两项研究的数据进行的进一步分析，证实了ctDNA质量调整bTMB（abTMB）能够预测接受免疫治疗的NSCLC患者生存的设想。
abTMB可以预测接受免疫治疗的NSCLC患者的PFS和OS获益，因此可以用于患者识别。
INF-γ介导的免疫逃避可能导致耐药
为了探索肿瘤微环境当中免疫逃逸导致NSCLC免疫治疗耐药的可能机制，研究者基于基因库数据建立了基于免疫相关lncRNA的NSCLC新分类。
不同细胞特征和炎症表型的患者，预后存在显著差异。基因本体功能注释分析显示，B簇中检测到的干扰素γ（INF-γ）和MHC I类信号激活，可能正是NSCLC患者免疫治疗耐药的潜在机制。
结语#
免疫治疗为肿瘤患者带来了长生存时代，诸多临床试验生存结果表现出了可喜的“拖尾效应”。然而，“冷肿瘤“、免疫耐药导致的免疫治疗效果大打折扣甚至无效，是一个让医患双方都为之苦恼的问题。
然而我们也并非完全束手无策，作为肿瘤免疫治疗风向标的生物标志物，就是一种极有可能从根本克服这类难题的策略之一。
一个成功的肿瘤免疫治疗生物标志物，必然要经过以下四个阶段：
我们非常高兴地在此次WCLC会议上看到多项研究取得的进展，相信随着研究的进一步深入，新技术、新疗法必将随之而来，帮助我们打破免疫治疗的现有魔咒和桎梏，使得免疫治疗获益更加“大众化“，实现肿瘤成为慢性病的目标！
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