专家讲堂 | 徐安定教授：卒中抗凝治疗的指南盘点
我国缺血性卒中患者合并房颤的比例呈增长趋势，在1999年—2014年的15年间，中国房颤相关缺血性卒中发病率增长了至少2.5倍。与缺血性卒中不合并房颤患者相比，缺血性卒中合并房颤患者的致残率、复发率、致死率更高。在中国卒中学会第六届学术年会上，暨南大学附属第一医院徐安定教授针对卒中合并房颤患者抗凝治疗的热点问题，全面盘点了指南对于此部分患者的治疗建议。
01
Q
卒中合并房颤患者二级预防应该选择什么方案？
抗凝治疗是卒中合并房颤患者二级预防的基石。
国内外指南一致推荐，卒中合并房颤患者需要给予抗凝治疗进行二级预防。指南推荐根据CHA2DS2-VASc评分来指导卒中预防策略：①男性0分和女性1分，无需抗栓治疗（推荐级别ⅠA）；②男性1分和女性2分，依从性良好时可考虑抗凝治疗（推荐级别ⅡaB）；③男性≥2分和女性≥3分，应长期抗凝治疗（推荐级别ⅠA）。
欧洲房颤研究（EAFT）为一项多中心、随机、安慰剂对照研究，纳入1007例非瓣膜性房颤（NVAF）合并短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型卒中患者，其中669例适合抗凝的患者随机接受抗凝、阿司匹林或安慰剂治疗，平均随访2.3年，主要终点为血管疾病死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死或全身性栓塞。结果显示，较阿司匹林或安慰剂组，抗凝组无事件生存率最高。
一项前瞻性注册研究纳入2162例急性缺血性卒中合并房颤患者，出院时8.0%未抗栓治疗，21.6%单纯抗血小板治疗，39.3%单纯口服抗凝治疗，31.1%抗凝 抗血小板治疗，主要复合终点为死亡、缺血性卒中复发入院、心梗或大出血。研究结果发现，相比口服抗凝单药治疗：①未抗栓治疗主要终点事件风险增加51%；②单纯抗血小板治疗主要终点事件风险增加31%；③联合抗血小板治疗有降低主要终点事件风险的趋势。
国内外指南不推荐抗血小板治疗用于房颤卒中预防：
2020 ESC房颤管理指南：不推荐抗血小板治疗（单一抗血小板或阿司匹林联合氯吡格雷）用于房颤卒中二级预防；
2019中国心源性卒中防治指南：不主张抗血小板制剂用于房颤卒中预防；
2019 ESO卒中/TIA合并NVAF二级预防指南：不推荐抗血小板治疗（单一抗血小板或双联抗血小板）用于房颤卒中二级预防；
2017加拿大卒中二级预防指南：不推荐抗血小板治疗联合口服抗凝治疗常规用于房颤患者，因其可增加出血风险，除非其他特定的适应证。
02
Q
抗凝治疗应该何时启动？
国内外指南一致推荐：①14 d内启动抗凝治疗获益最佳；②发生脑出血后2~4周重启抗凝。
抗凝启动需权衡卒中复发与出血风险。RAF研究是一项多中心前瞻性队列研究，连续纳入1029例卒中合并房颤患者，观察不同抗栓治疗对主要终点（复发性缺血性卒中/TIA以及全身性栓塞事件、90 d内症状性颅内出血以及脑外大出血事件）的影响。研究发现，卒中后第4~14 d启动抗凝治疗显著降低主要终点事件。
一项前瞻性观察研究纳入1127例急性缺血性卒中合并房颤患者，其中381例接受达比加群治疗（33.8%），366例接受利伐沙班治疗（32.5%），评估缺血性和出血性事件发生率与新型口服抗凝药物（NOAC）启动时间的关系。结果显示，急性缺血性卒中后14 d内启动NOAC治疗，缺血性事件与出血性事件发生风险较低。
SAMURAI-NVAF研究是一项多中心、前瞻性、观察研究，纳入1192例NVAF合并急性缺血性卒中/TIA患者，499例患者卒中发生平均4 d启动NOAC治疗，223例患者为早期启动组（≤3 d），276例为晚期启动组（≥4 d）。相比晚期启动，早期启动患者NIHSS评分较低、梗死面积较小。主要结果包括3个月与2年时卒中或体循环栓塞、大出血、死亡风险。研究结果显示，早期启动（≤3 d）NOAC治疗，总体事件发生率较低。
2020国际卒中大会上，一项研究纳入来自欧洲和日本前瞻性观察性研究中2550例患者的个体数据（中位年龄77岁），其中，1362（53%）例患者在早期（卒中后≤5 d）启动NOAC抗凝，1188（47%）例患者较晚启动NOAC抗凝（＞5 d）。结果发现：缺血性卒中复发患者中，约半数（43%）复发于启动NOAC治疗前，提示应尽早启动NOAC；卒中后5 d内启动NOAC，不增加颅内出血风险。
一项关于利伐沙班用于卒中二级预防疗效的研究表明，利伐沙班早期治疗可有效预防卒中复发，不增加出血。2016年Stroke发表的一项前瞻性、开放标签研究，纳入60例急性TIA或中度缺血性卒中合并房颤患者，发病至启动利伐沙班治疗的平均时间为3 d，并对所有患者在基线（≤入组招募24 h）和利伐沙班治疗第7 d进行MRI检查，主要终点事件为第7 d发生症状性出血转换。结果显示，利伐沙班早期治疗（≤14 d），不增加症状性出血转化。
国际指南关于抗凝启动时机的推荐如下图。
03
Q
抗凝药物应该如何选择？
NOAC抗凝更具优势，利伐沙班是优选药物。
国内外指南高证据级别推荐：NOAC抗凝更具优势。
2018中国房颤目前的认识和治疗的建议：在抗凝药物的选择中，如无NOAC的禁忌，可首选NOAC（证据级别：A）；
2019 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南：NOAC优于华法林（中、重度二尖瓣狭窄及机械心脏瓣膜患者除外）（推荐级别：Ⅰ，证据级别：A）；
2019 ESO卒中/TIA以及NVAF患者卒中和其他血栓栓塞事件二级预防抗栓治疗：NVAF/TIA合并房颤患者二级预防，NOAC优于维生素K拮抗剂（VKA）（推荐强度：强，证据级别：高）；
2020 ESC/EACTS房颤的诊断和管理：建议使用NOAC而不是VKAs（不包括机械心脏瓣膜或中重度二尖瓣狭窄患者）（推荐级别：Ⅰ，证据级别：A）。
总结
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