【继续医学教育】成人支气管扩张症的研究进展
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(10) : 902-905
DOI：10.3760/cma.j.cn112147-20200729-00858
作者：刘学东 赵伟业 张淑立 隋风翔
单位：青岛市市立医院
支气管扩张症是一种以支气管永久性扩张为特征的慢性呼吸系统疾病。在国外，因发病率低，成人支气管扩张症曾被认为是“罕见病”，但近年来由于其发病率、相关死亡风险及致残风险的增加，以及对医疗系统负担的加重，引发了国内外学者对这一“罕见病”的广泛关注。在过去20年间，成人支气管扩张症领域涌现了大量新的治疗观念和治疗方法，但部分临床问题仍有待解决。本文对目前该领域的热点和争议问题进行总结和讨论。
支气管扩张症（支扩症）是一种以支气管永久性扩张为特征的慢性呼吸系统疾病，主要表现为咳嗽、呼吸困难、咯血及反复呼吸道感染［1, 2, 3］。支扩症在全球的发病率和患病率均呈现增长趋势，2004—2013年间英国非囊性纤维化支扩症（non-cystic fibrosis bronchiectasis，NCFB）的发病率（女性由21.2/10万上升至35.2/10万；男性由18.2/10万上升至26.9/10万）和患病率（女性由350.5/10万升至566.1/10万；男性由301.2/10万升至485.5/10万）均有所上升，年龄的增加与患病率呈正相关，年龄标准化死亡风险是普通人的2倍以上［4］。2001—2013年间美国每年新增7万例NCFB患者（年增长率8%），2013年居民发病率为29/10万，患病率为139/10万［5］。不同于国外，我国支扩症为常见病。2013年40岁以上居民支扩症患病率高达（1 200/10万）［6］。我国尚缺乏大型流调数据，患病率仍可能被大大低估［7］，需要更多关注和研究［8］。
支扩症疾病负担严重［9, 10］，国内进展较慢、关注度低，除2012年发布的《成人支气管扩张症诊治专家共识》［2］，此领域并未发布权威指南或进行共识更新。国外研究进展迅速，如欧洲呼吸学会（ERS）［11］、英国胸科协会（BTS）［1］相继发布权威指南指导临床诊疗实践；新治疗方法和观念的涌现［12］；疾病诊断和评估（表型评估）［13］等方面均取得巨大进步。目前，部分治疗方法和观念仍有待商榷，本文对支扩症领域的热点和争议问题进行总结和讨论，期望对临床医生起到一定帮助。
一、患者表型的评估以及临床指导意义
支扩症是一种高异质性疾病［13］，“一刀切”的传统治疗模式并不适用。目前，临床治疗多借鉴其他有类似症状的呼吸系统疾病［如肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）等］。Munteanu等［14］推荐支扩症患者的诊疗模式可采用基于患者疾病特征等维度（即患者表型）的个体化诊疗模式。识别支扩症患者的表型，将有助于临床诊疗、判断患者预后以及后续临床研究的实施。病因、微生物学、合并症等均可用于划分患者表型。
1. 病因：支扩症按病因可分为原发性（Williams-Campbell综合征、马方综合征等）、继发性（感染和气道炎症恶性循环、气道防御功能低下等）和其他原因。目前病因学中，慢阻肺相关的支扩症表型被报道与患者疾病严重程度和病情恶化相关。Lonni 等［15］分析了1 258例NCFB患者的病因，60%的患者有明确病因。其中，慢阻肺相关的支扩症患者重症比例高（P<0.001），而特发性支扩症（即不明原因的支扩症）患者重症比例低（P=0.029）［16］。目前，支扩症领域相关病因表型临床研究的方法学均存在不足。如特发性支扩症仍是主要病因［15］，又如感染后支扩症（post infective bronchiectasis，PIB）的定义比较随意，并非根据比较感染事件前后影像学（如胸部高分辨率CT）的改变进行最终诊断［17］，而习惯依据症状判断，导致部分患者被错误归类。故此，对于明确支扩症诊断的患者，应尽可能完善其评估信息。
2. 微生物学：支扩症常见的微生物学病原体包括流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌等［18］。Finch等［19］发现，铜绿假单胞菌的定植与疾病严重程度指标（如病死率OR：2.9；住院率OR：6.57；年加重频率平均差异0.97次/年；圣乔治呼吸问卷平均差值18.2分；P<0.000 1）的增加呈高度正相关；反复感染会增加患者医疗费用支出。
3. 合并症：除慢阻肺外，支气管哮喘（哮喘）与支扩症的关系也得到了部分证实。在控制不佳的严重哮喘患者中，高达67.5%的患者合并支扩症［20］，但哮喘与支扩症的因果关系仍需验证。另外，某些哮喘治疗常用药可潜在加重支扩症病情，反之亦然。例如，常用的哮喘控制药物吸入性糖皮质激素会增加支扩症患者细菌、分枝杆菌和真菌感染的风险。反之，合并有哮喘的支扩症患者对抗生素的耐受性亦较差［21］。另外，McDonnell等［22］提出了支扩症病因共患疾病指数（bronchiectasis aetiology comorbidity index，BACI），在支扩症严重程度指数（bronchiectasis severity index，BSI）的基础上增加了预测患者远期结局（死亡和预后）的功能。
在表型的分类上，聚类分析法的应用为制定个体化的精准治疗提供帮助。Aliberti等［23］对1 145例欧洲支扩症患者进行聚类分析，结果显示患者可分为4种临床表型：（1）铜绿假单胞菌定植型（16%）；（2）其他细菌定植型（24%）；（3）慢性咳痰型（33%）；（4）干性支扩症型（27%）。未来仍需预后研究对其结果进行验证。
二、气道廓清技术（airway clearance therapy，ACT）的选择
ACTs指运用物理或机械方式作用于气流，促发咳嗽使痰液排出。常用的ACTs技术包括常规疗法（如体位引流、叩背排痰等）、呼吸训练法［如主动循环呼吸技术（active cycling breathing technique，ACBT）、自主引流等］、呼气正压（positive expiratory pressure，PEP）装置等。需要根据患者的认知水平和肺部受损程度选择合适的ACTs和设备［24, 25］。
体位引流［26］：可在胸部CT的指导下采取适当体位，将某一肺叶或肺段中的分泌物引流，若一日采取多次体位引流，患者容易疲劳，且不易耐受。研究显示［27］，主动呼吸训练联合体位引流效果优于坐位主动呼吸训练。ACBT：无需监护人及任何工具，包括控制呼吸、胸部扩张练习和强制呼气技术，较易习得，接受度高，但需要患者理解和配合［28］。PEP：多数基层医疗机构尚无PEP装置，在治疗过程中需监测呼气时的气道正压。一项Meta分析［29］，通过综合评估患者呼吸困难、咳痰症状和肺容量发现，PEP并未带来更多临床获益。由于支扩症相关的ACTs研究质量较差，未来仍需更高级别的临床研究验证其有效性。
三、铜绿假单胞菌定植的预防和抗生素的使用
1. 预防：铜绿假单胞菌的定植在支气管扩张症的患者中较为常见［30］，被定植者肺功能更差，急性加重更为频繁［31］，而铜绿假单胞菌耐药风险不断增加［32］，疫苗的研发对于遏制其定植至关重要。现阶段，Valneva公司的IC43疫苗［基于重组蛋白（OprF/I）的新型疫苗］是唯一进入临床研究的疫苗，Ⅱ期研究结果提示［33］，ICU患者使用IC43疫苗14 d后，与安慰剂相比，所有IC43组（100 μg有佐剂组、200 μg有佐剂组、100 μg无佐剂组）第14天的抗体滴度均高于安慰剂组（P<0.000 1）。铜绿假单胞菌感染率无显著差异，但IC43组侵袭性感染发生率较低（11.2%~14.0%）。100 μg有佐剂组中2例患者发生了可能与治疗相关的严重不良事件，但未出现与治疗相关的死亡事件。大多数疫苗开发尚停留在动物研究阶段［34］，期待未来更多以临床硬指标为主要终点、目标人群为支扩症的疫苗研究，验证该疫苗在支扩症预防领域的有效性和安全性。
2. 抗生素的使用：BTS指南推荐的五步分级管理策略中，抗生素的使用占据重要地位。在支扩症急性加重期，应确保及时、合理（疗程、途径）予以抗生素治疗［1］。经稳定期治疗后，患者仍出现急性加重≥3次/年，无论气道内是否伴有致病微生物分离，应长期（≥3个月）口服大环内酯类药物（阿奇霉素、红霉素等）。如合并铜绿假单胞菌或其他可能的致病微生物定植，可考虑长期使用抗铜绿假单胞菌药物（妥布霉素、庆大霉素等）；如急性加重仍无法控制，则建议联合应用吸入性抗菌药物和大环内酯类药物。对于急性加重≥5次/年者，建议常规每2~3个月给予抗菌药物静脉滴注。
四、支扩症领域抗生素的临床使用争议
抗生素的使用仍存在如下问题：（1）需确切性证据证明双重抗生素使用能降低支扩症患者耐药风险：一篇Meta分析结果表明［35］，在严重不良事件、痰量、肺功能和抗生素耐药性等方面，双重（口服+吸入）抗生素在支扩症患者中的使用与单独口服抗生素相比无显著差异。（2）急性加重期抗菌药物治疗的最佳疗程尚不确定：对于支扩症急性加重期感染，国外指南推荐予以14 d的抗生素控制治疗［1］；国内共识指出，急性加重期抗菌药物治疗的最佳疗程尚不确定，建议所有急性加重治疗疗程均应为14 d左右［2］。（3）大环内酯类应用广泛，临床使用需权衡利弊：大环内酯类药物有较强的抗菌作用，但长期使用会带来细菌耐药和菌群失调等风险。未来需设计良好的随机对照研究探索不同大环内酯类药物在支气管扩张症中的临床疗效、安全性、用药疗程等，以确定最佳用药方案［36］。（4）我国吸入性抗生素仍处于“零突破”：国外研究结果表明［37, 38, 39, 40］，长期吸入抗生素可有效降低稳定期支扩症患者的痰菌负荷，提高铜绿假单胞菌的清除率，降低细菌耐药率及新致病微生物的出现率，吸入性抗生素还可有效改善患者的临床症状，减轻病情。国内该领域仍处于空白状态，妥布霉素或可成为国内首个吸入性抗生素。
总之，支扩症是一种高异质性疾病，临床医生应增加对这一疾病的认知和关注度，深入了解临床表型，评估疾病严重程度；根据患者认知水平和肺部受损程度选择ACTs方式，促进患者排痰；及时、合理予以患者抗生素治疗。铜绿假单胞菌对疾病进展和预后均起关键作用，若患者合并铜绿假单胞菌定植，需长期使用抗生素。疫苗、吸入性抗生素的研发将为临床带来更多的防治选择。
参考文献（略）
问答题(单选题)：
1. 支气管扩张症主要表现为（ ）
A.咳嗽；B.呼吸困难；C.咯血；D.以上都是
2．支气管扩张症按病因可分为（ ）
A. 原发性；B. 继发性；C. 其他原因；D.以上都是
3．支气管扩张症常见的微生物学病原体包括（ ）
A. 流感嗜血杆菌；B. 铜绿假单胞菌；C. 肺炎链球菌；D以上都是
4．通过用物理或机械方式作用于气流，促发咳嗽使痰液排出的技术为（ ）
A. 气道廓清技术（ACT）；B. 肺功能测试；C. 高分辨率CT；D. 人工气道建立
5．支气管扩张症的治疗药物为（ ）
A. 妥布霉素；B. 阿奇霉素；C. 红霉素；D. 以上都是
