吴小华：高达70%的复发，卵巢癌患者终于可以说“不”
很多癌症患者在确诊以后很长时间里都会生活在恐惧中。
对于卵巢癌患者来讲，这种恐惧可以从数据中一目了然，因为70%的晚期卵巢癌在初次化疗后3年内会复发，这是非常令人恐惧的。
因为一旦复发，治疗的选择非常有限，并且效果甚微，基本是不可能治愈的。
奥拉帕利一线维持治疗在BRCA突变卵巢癌获得56个月的中位无进展生存期（PFS），这相当于我们有希望在一线阻止患者复发，第一关控制住了，就不需要再经历第二关、第三关。
吴小华 教授
■ 复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任
■ 妇科肿瘤综合治疗组首席专家、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
■ 上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
■ 中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委
■ IGCS（国际妇癌学会）教育委员会委员、亚太地区理事候选人
■ 美国SGO（妇癌学会）国际委员会委员
■ 美国西北大学Prentice妇产科客座教授
卵巢位于女性盆腔内，左右各一个、大小如核桃，小小器官却承载着女性内分泌和生育的使命。器官虽小，但从国家癌症中心最新发布的全国癌症统计数据报告显示，卵巢癌的发病率和死亡率均有稳中上升的趋势，且大多数的患者诊断时已处于中晚期。卵巢癌起病隐匿，不易察觉，作为女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，相比于乳腺癌、宫颈癌，子宫内膜癌，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。
复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授给我们分享一组数据，全球每年有超过23万卵巢癌新发病例，死亡人数达15万。我国每年只有约5.2万名女性被确诊为卵巢癌，但其中3.2万人为此丧命。约70%的卵巢癌患者一经发现，通常为晚期（3~4期），加之经过治疗后高达70~80%的患者会极易复发。卵巢癌一旦复发，可选药物少，治疗非常棘手。因此怎样提高疗效、延长复发时间是我们临床面临的重大问题。
“手术是遏制卵巢癌高复发率的第一关”
吴教授指出，卵巢癌的病因虽然尚未明确，但却是多因素、多步骤、多阶段发展过程，通过对临床病例的观察和归纳，发现罹患的女性往往不止有一种高危因素。从遗传学角度来讲，研究发现，50岁之前发病的患者多有卵巢癌家族史，有的女性70岁之前发生卵巢癌的风险明显增加，一部分患者罹患卵巢癌是由其父母通过特异的遗传（BRCA1/BRCA2基因）。这些所导致的结构或功能异常，会使其携带者卵巢癌发病危险度远高于一般人群；从生殖角度来讲，卵巢癌目前病因还不清楚，但可以肯定的是随着女性排卵的次数增多，发病率越高。究其原因，随着排卵的增多，卵巢上皮不断地修复导致上皮基因突变，引发卵巢癌。所以这些因素可能与卵巢的发病是相关的，但真正因素还是不明朗。
为什么发病率低，死亡率却这么高？难道在卵巢癌的治疗中，一直没有任何进展吗？吴教授告诉《医师报》记者，不是这样的。总体来讲，卵巢癌的治疗方案有很多，手术＋放化疗，靶向和免疫治疗是目前临床中三大主流治疗手段。卵巢癌的标准治疗方案一直是肿瘤细胞减灭术 + 化疗，大部分患者术后需要辅以紫杉类联合铂类方案的化疗，80%晚期患者在一线治疗中有效，但有超过 70% 的患者在治疗后 3年内会复发，无铂化疗的间期不断缩短，甚至发展为铂类耐药，再加上复发后手术困难，选择药物也非常有限，这是导致卵巢癌生存期短的最重要的原因。
吴教授进一步阐述了近年来三大治疗手段的进展，他指出，对于手术治疗卵巢癌来讲，切除的彻底性关乎患者预后。由于卵巢癌发现时晚期患者居多，同时转移后涉及的脏器多为上腹部脏器，所以手术切除困难，导致大多数卵巢癌的患者均集中在各大专科医院。对于复旦大学附属肿瘤医院来讲，每年都承担上海地区约44.6%的卵巢癌患者的诊疗，如此巨大的诊疗体量，对于一个专科医院来讲，肩上的责任可想而知。
“对于手术治疗来讲，留给我们的可操作空间有限，只有通过不断地把手术切除范围扩大，才能提高生存时间。研究显示，扩展到盆腔时，切除率可以提高到50%，我们切的越干净，患者的生存时间就越长，这也是手术不停的从下往上扩展的原因。所以近年来，复肿卵巢癌R0切除后5年生存率可以达到49.7%，这个数据与世界发达国家水平相当。”所以，对于一名初诊的患者早期评估至关重要。目前在复旦大学附属肿瘤医院通过术前评估，采取新辅助化疗的方式大概占据31%，生存率可提高57.8%。
“靶向治疗
让我们的患者不再恐惧癌症复发”
“手术争取达到肉眼看不见是手术治疗的最高目标，为化疗和复发治疗加分，辅助化疗为主的全身系统性治疗，是卵巢癌治疗的重要措施，首选含铂联合化疗，要做到足量足疗程，然而临床上，仍有70%~80%的卵巢癌都有复发，且复发后再治疗的效果非常差。所以为了推迟卵巢癌复发，除外规范的化疗周期之外，我们想了很多办法，比如中医中药疗法，很多癌症患者因害怕复发，不得不尝试各种各样的方案，甚至会‘剑走偏锋’，但究竟是否有效，我们也不得而知，我想更多的是给患者寻求心理安慰，并没有确切的循证医学证据。”
但即便如此，大部分患者仍然面临着迟早会复发的问题，这个问题一直困扰我们。所以，如何延长复发间隔，就涉及到维持治疗。维持治疗对于延长卵巢癌复发间隔有重要作用，一旦卵巢癌复发，其复发间隔决定了其治疗手段，若患者为6个月以上的复发，则为铂敏感复发，而6个月以内的复发，则为铂耐药复发。卵巢癌的化疗非常规范，铂敏感是化疗有效的重要因素，而维持治疗延长的复发间隔，在一定程度上可以达到保持“铂敏感”的效果，使卵巢癌复发后的再治疗对铂类化疗依旧有好的治疗反应，从而有一个好的预后。总之，停药到复发的时间越长，铂敏感性越好，后续的治疗效果更理想，因此，维持治疗延长卵巢癌复发间隔具有重要意义。
近年来，随着晚期卵巢癌从标准手术化疗时代到靶向治疗时代再到如今的免疫治疗时代，整体治疗策略的应用显著延长了患者的生存期。既往，卵巢癌药物研发围绕化疗药物和抗血管生成类靶向药物，虽有进展，但总体发展缓慢。近两年，随着 PARP 抑制剂和免疫治疗药物的全面开花，卵巢癌治疗也迎来了久违的春天，而以奥拉帕利为代表的 PARP 抑制剂也正逐渐成为卵巢癌治疗的新选择之一。
2018 年 8 月和2019年11月，我国药监局先后批准 PARP 抑制剂—奥拉帕利片用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗和BRCA突变晚期卵巢癌的一线维持治疗。这标志着我国的卵巢癌治疗进入了精准靶向时代。维持治疗确实改变了我们现有的治疗的策略。
“高质量的临床研究，
使我们更加有底气”
我国多项卵巢癌临床指南提出，长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维持治疗的最佳选择。其中SOLO-1等卵巢癌治疗领域众多里程碑研究结果公布，奥拉帕利逐渐将卵巢癌维持治疗向前线治疗推进，从而覆盖更多的患者。
“在临床中，对于所有新诊断的卵巢癌病人，我们首先应该建议她做一个基因检测，并针对患者的基因分型制定精准的维持治疗方案。明确存在BRCA基因突变的患者（约占20%），一线化疗后即可使用奥拉帕利。对于没有BRCA基因突变的，如果患者存在同源重组修复通路缺陷（HRD），也可能会推荐一线维持治疗；其次，对于铂类敏感复发的患者，不管有没有BRCA突变，奥拉帕利可作为二线维持治疗，并且从比例来讲，现阶段卵巢癌二线复发后用奥拉帕利的比例最高；三是BRCA突变的患者，三线化疗后使用奥拉帕利治疗。”
今年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，SOLO-1研究5年随访数据重磅公布，SOLO-1研究在卵巢癌治疗领域具有里程碑意义，它是第一项将PARP抑制剂应用于卵巢癌一线维持治疗并获得显著生存获益的三期临床研究。结果显示，奥拉帕利一线维持治疗可使几乎一半的BRCA突变患者5年无复发，中位的PFS达到56个月。“这对于该类患者来讲意义重大，相当于我们可以有希望在一线治疗阶段阻止患者复发，第一关控制住了，就不需要再经历第二关、第三关。”尤其SOLO-1研究当时入组的中国患者数据同样给力，吴教授认为，复肿作为中国入组患者例数最多的中心，也正因为有了SOLO-1的数据的支持，我们在临床诊疗中多了几分“底气”。我们可以清楚的告诉患者，如果是BRCA突变，及时服用奥拉帕利后，疾病进展或死亡风险可以降低67%，这的确是一个很大的效价比。
2019年11月28日，随着奥拉帕利铂敏感复发卵巢癌适应症进入国家医保目录，这一举措大大减轻了患者的经济负担，提升患者使用创新药品的可及性和可获得性。而对于一线BRCA突变这一获益更大，甚至有望达到“治愈”的患者人群，也希望可以尽早被医保覆盖，帮助卵巢癌治疗实现真正的“全程管理”，切实改善中国卵巢癌患者的生存和生活质量。
作为复旦大学附属肿瘤医院妇科肿瘤多学科综合治疗首席专家，吴教授率领他的团队，2003年起在国内率先开展了年轻宫颈癌患者保留生育功能手术，目前已完成近400例经腹根治性宫颈切除术，在保证肿瘤安全性和提高妊娠率上进行革新，提出的“复旦标准”被美国NCCN宫颈癌临床指南2015年引用并推荐，所采用术式步骤已被美国《Radical and reconstructive gynecologic cancer surgery》教科书做为标准图谱。近年来，作为国内肿瘤专科医院的主力军一直致力于各类临床试验研究，
编辑：李慧
审核：秦苗