中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018年版）
【声明】公众号发布指南/共识仅作为学术传播，不涉及任何商业营销，如涉及版权，请联系小编删除。
中华血液学杂志2018年3月第39卷第3期
制定者：
中华医学会血液学分会
中国医师协会血液科医师分会
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种特殊类型的急性髓系白血病（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位 t（15;17）（q22;q12），形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。
【第一部分】初诊患者入院评估
1．病史和体检
2．血液检查：
血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。
3．骨髓检查：
（1）细胞形态学和组织化学：
以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致,胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer小体。
【小编补充】
以下为柴捆细胞，来自@王霄霞_血液学检验教师 新浪微博：
FAB分类根据颗粒的大小将APL分为：
①M3a(粗颗粒型)；
（小编补充：如下图 [1]）
M3b(细颗粒型)：
（小编补充：如下图 [1]）；
M3c(微颗粒型)：少见，易与其他类型AML混淆
（小编补充：如下图 [1]）。
细胞化学：APL的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，
（小编补充：如下图 [1]）
非特异性酯酶强阳性，且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色(PAS)呈阴性或弱阳性。
【小编注】实际上，FAB并没有M3a、M3b和M3c的分法，只有M3和M3 variant的分法 [2-4]。我国1986年开会确定的分型包括M3a、M3b，也不包括M3c [5]。小编也不找不到这段论述的出处是什么。
经典文献：《白血病分类分型讨论会关于急性非淋巴细胞白血病（ANLL）分型的修改建议》
（2）免疫分型：
免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。其典型表现：表达CD13、CD33、CD117和MPO，不表达或弱表达CD34、HLA-DR、CD11b、CD14、CD64、CD56。少数表达CD56患者提示预后较差。
（3）细胞遗传学：
典型APL表现为t（15;17）（q22;q12）。变异型APL占2%，如t（11；17）（11q23;q12）、t（5；17）（5q35;q12）、t（11;17）（q13;q21）、der（17）、t（17;17）（q24;q12）、t（4;17）（q12;q21）、t（X;17）（p11;q21）、t（2;17）（q32;q21）、t（3;17）（q26;q21）、t（7;17）（q11;q21）、t（1;17）（q42;q21）等。5%的APL患者核型正常。常规染色体检测有时还可发现除t（15；17）以外的附加染色体异常。
【小编注】
国内材料基本上将APL的典型易位写作t(15;17)(q22;q12)；但看了上图，你应该能明白，正确的写法是t(15;17)(q24;q21)，2016版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（蓝皮书）正是这一写法 [6]。该易位使17号染色体上的维A酸受体α基因（RARA）与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因。
（4）分子生物学：
①PML-RARα融合基因：
98%以上的APL患者存在PML-RARα融合基因,另有低于2%的APL患者为其他类型融合基因（见以下变异型APL诊断标准），检测PML-RARα融合基因是诊断APL的最特异、敏感的方法之一，也是APL治疗方案选择、疗效评价、预后分析和复发预测最可靠的指标。实时定量PCR（RQ-PCR）可在99%的典型APL患者中检出PML-RARα融合基因，但仍有1%的APL患者可出现假阴性。
②基因突变：
部分APL患者可伴有FLT3-ITD突变。
4．其他检查：
心电图，超声心动图（必要时），胸片，腹部B超或CT（必要时）。
5．如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC插管。
二、诊断和分层
（一）诊断
1．FAB分型为AML-M3。
2．WHO 2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。
3．t(15;17)APL的诊断标准：
PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t(15;17)(q22;q12)时可确诊。
4．变异型APL的诊断标准：
具有APL的临床特征、细胞形态学表现，细胞遗传学或分子生物学检测发现t(11;17)(11q23;q12) / PLZF-RARα、t(5;17)(5q35;q12) / NPM-RARα、t(11;17)(q13;q21) / NuMA-RARα、der(17) / STAT5b-RARα、t(17;17)(q24;q12) / PRKAR1A-RARα、t(4;17)(q12;q21) / FIP1L1-RARα、t(X;17)(p11;q21) / BCOR-RARα、t(2;17)(q32;q21) / OBFC2A-RARα、t(3;17)(q26;q21) / TBLR1-RARα、t(7;17)(q11;q21) / GTF2I-RARα、t(1;17)(q42;q21) / IRF2BP2-RARα、t(17;17)(17q21;q12) / STAT3-RARα。
（二）预后分层
1. ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层：
（1）低危：WBC ≤10×10e9/L，PLT ≥40×10e9/L。
（2）中危：WBC ≤10×10e9/L，PLT <40×10e9/L。
（3）高危：WBC >10×10e9/L。
2. ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层：
（1）低危：WBC ≤10×10e9/L。
（2）高危：WBC >10×10e9/L。
三、治疗
（一）低（中）危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂治疗方案【首选】：流程见图1。
（1）诱导治疗：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1同时联合三氧化二砷（简称亚砷酸）0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到完全缓解（CR），总计约1个月[治疗前WBC（4~10）× 10e9/L，予以羟基脲1.0 g，每日3次，口服,应用天数按白细胞计数而定；治疗前WBC<4×10e9/L，待治疗中WBC>4×10e9/L时加羟基脲1.0 g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定；治疗中WBC>10×10e9/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷（Ara-C）]。
（2）巩固治疗：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 2周，间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或者复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1 × 4周，间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约7个月。
（3）维持治疗（可用或不用）：流程见图2。
每3个月为1个周期。第1个月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 2周，间歇2周；第2个月和第3个月亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1 × 2周，间歇2周。完成3个周期，维持治疗期共计约9个月。
本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片（主要含四硫化四砷的复方制剂）及ATRA均为口服。
2．ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案【备选】：流程见图3。
（1）诱导治疗：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1联合亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到CR；蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。
（2）巩固治疗（2~3个疗程）：
可选方案：
①HA方案：高三尖杉酯碱（HHT）2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
②MA方案：米托蒽醌（MIT）6~8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
③DA方案：柔红霉素（DNR）40 mg·m^-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
④IA方案：去甲氧柔红霉素（IDA）8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 14 d，间歇14 d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mg·m^-2·d-1或复方黄黛片60 mg·m^-2·d^-1 × 14 d，间歇14 d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。
3．ATRA+其他化疗治疗方案【砷剂不耐受或无砷剂药品时】：
（1）诱导治疗：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1直到CR，DNR 45 mg·m^-2·d^-1静脉注射或IDA 8 mg·m^-2·d^-1静脉注射，第2、4、6天。
（2）巩固治疗（2个疗程）：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1×14 d+ DNR（45 mg·m^-2·d^-1静脉注射）或IDA（8 mg·m^-2·d^-1静脉注射）×3 d，间歇28 d，为1个疗程。共2个疗程。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~14天；6-巯基嘌呤（6-MP）50~90 mg·m^-2·d^-1，第15~90天；甲氨蝶呤（MTX）5~15 mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。
（二）高危APL患者的治疗
1．ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗：
（1）诱导治疗：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1联合亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1，直到CR；DNR 45 mg·m^-2·d^-1或IDA 8 mg·m^-2·d^-1第1~3天。
（2）巩固治疗（3个疗程）：
可选用以下方案：
①HA方案：HHT 2 mg·m^-2·d^-1，第1~7天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
②MA方案：MIT 6~8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
③DA方案：DNR 45 mg·m^-2·d-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
④IA方案：IDA 8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天；Ara-C 100 mg·m^-2·d^-1，第1~5天。
若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴，可加用IDA（8 mg·m^-2·d^-1，第1~3天）和Ara-C （1.0 g/m2，每12 h 1次，第1~3天）。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。
（3）维持治疗：
每3个月为1个周期，第1个月：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1 × 14 d，间歇14 d；第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1或复方黄黛片60 mg·kg^-1·d^-1 × 14 d，间歇14 d。完成8个周期，维持治疗期总计约2年。
2．ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗：
（1）诱导治疗：
ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~36天；亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第9~36天；IDA 6~12 mg·m^-2·d^-1，静脉注射，第2、4、6、8天。
（2）巩固治疗（2个疗程）：
①ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~28天+亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第1~28天；②ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~7、15~21、29~35天+亚砷酸0.16 mg·kg^-1·d^-1，第1~5、8~12、15~19、22~26、29~33天。
（3）维持治疗（2年）：
每3个月为1个周期：ATRA 25 mg·m^-2·d^-1，第1~14天；6-MP 50~90 mg·m^-2·d^-1，第15~90天；MTX 5~15 mg/m2，每周1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约2年余。
（三）首次复发APL患者的治疗
一般采用亚砷酸±ATRA±蒽环类化疗进行再次诱导治疗。诱导缓解后必须进行鞘内注射，预防中枢神经系统白血病（CNSL）。达再次缓解（细胞形态学）者进行PML-RARα融合基因检测，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或亚砷酸巩固治疗（不适合移植者）6个疗程，融合基因阳性者进入临床研究或行异基因造血干细胞移植。再诱导未缓解者可加入临床研究或行异基因造血干细胞移植。
四、疗效评价和监测
1．诱导阶段评估：
ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓形态学评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常，而PML-RARα或发病时相应异常基因转录本在多数患者仍为阳性。CR标准同其他AML。
2．微小残留病（MRD）监测：
建议采用定量PCR监测骨髓PML-RARα转录本水平，治疗期间建议2~3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。上述融合基因持续阴性者继续维持治疗，融合基因阳性者4周内复查。复查阴性者继续维持治疗，确实阳性者按复发处理。流式细胞术因对于APL的MRD敏感性显著小于定量PCR，因此不建议单纯采用流式细胞术对APL进行MRD监测。
五、支持及其他治疗
1．临床凝血功能障碍和出血症状严重者：
首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持PLT≥（30~50）× 10e9/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持纤维蛋白原>1500 mg/L及PT和APTT值接近正常。每日监测DIC相关指标直至凝血功能正常。如有纤溶异常，应快速给予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子Ⅶa。
【小编注】需要强调的是，美国NCCN的急性髓系白血病临床实践指南 [7] 和欧洲ELN的急性早幼粒细胞白血病管理建议 [8] 均指出，怀疑为APL的患者，在细胞遗传学/分子生物学检查确认为APL之前，就应该启用ATRA治疗。
2．高白细胞APL患者的治疗：
不推荐白细胞分离术。可给予水化及化疗药物。
3．APL分化综合征：
临床表现为以下7个表现：不明原因发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺部浸润、肾脏衰竭、低血压、体重增加5 kg，符合2~3个者属于轻度分化综合征，符合4个或更多个者属于重度分化综合征。分化综合征通常发生于初诊或复发患者，WBC>10×10e9/L并持续增长者，应考虑停用ATRA或亚砷酸，或者减量，并密切关注体液容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松（10 mg，静脉注射，每日2次）直至低氧血症解除。
4．砷剂不良反应监测：
治疗前进行心电图（评估有无QT间期延长）检查，外周血的肝功能和肾功能相关检查；同时要注意口服砷剂患者的消化道反应。
5．CNSL的预防和治疗：
低中危APL患者，ATRA联合砷剂作为一线治疗方案中建议预防性鞘内治疗；高危APL或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行至少2~6次预防性鞘内治疗。对于已诊断CNSL患者，按照CNSL常规鞘内方案执行。
6．APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。
7．对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。
8．肺功能损害：
治疗中应注意肺功能情况。
9．肾功能损害：间断复查肾功能，防止肾功能损害的出现。
'小编注'的参考资料：
[1] 临床检验诊断学图谱：全2册 / 王建中主编.一北京：人民卫生出版社，2012.9
[2] Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan C (1976) . Proposals for the classification of the acute leukemias (FAB Cooperative Group) [J]. Br J Haematol 33 :451–458
[3] Bennett J M,Catovsky D,Daniel M T et al. A variant form of hypergranular promyelocytic leukemia (M3)[J] .Ann Intern Med, 1980, 92: 261.
[4] Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, Sultan C (1985) . Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia [J]. Ann Intern Med 103 :620–629
[5] 白血病分类分型讨论会.1987.关于急性非淋巴细胞白血病分型的修改建议.中华血液学杂志，8：181
[6] WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / edited by Steven H. Swerdlow, Elias Campo,Nancy Lee Harris, Elaine S. Jaffe, Stefano A. Pileri, Harald Stein, Jurgen Thiele. - Revised 4th edition. IARC：Lyon 2017
[7] NCCN Guidelines Version 4.2020. Acute Myeloid Leukemia.
[8] Sanz Miguel A,Fenaux Pierre,Tallman Martin S et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet.[J] .Blood, 2019, 133: 1630-1643.