动脉粥样硬化病变处血管生成与络病的关系初探◇唐大暄 江涛 王亚红 郭维琴
动脉粥样硬化病变处血管生成与络病的关系初探◇
唐大暄 江涛 王亚红 郭维琴
摘要：为探讨动脉粥样硬化中医药治疗的理论依据。本文从“络病”的角度对动脉粥样硬化（AS）病变处血管生成的重要病理机制进行了初步的阐述。分析了AS病变发生、发展与中医“络病”的关系；并基于“络道亢变”等理论，从结构与功能两方面阐释了AS病变处血管生成的中医病机特点，提出络脉虚滞是AS络道亢变产生的基础，瘀毒阻络是AS络道亢变产生的重要条件；在治疗上，提出扶正养络、活血通络、解毒通络的治法，在AS的治疗中值得进一步重视和发掘。
关键词：动脉粥样硬化；血管生成；络病
动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是心脑血管疾病的重要病理学基础，主要发生在大、中等动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。血管生成（angiogenesis）是指原有微血管内皮细胞经过生芽、迁移、增殖与基质重塑等过程产生新的血管的过程，是近年来生命科学领域的研究热点。血管生成与动脉粥样硬化、肿瘤、慢性关节炎、糖尿病等病理过程密切相关，在动脉粥样硬化斑块形成和发展过程中起着重要作用。阻止AS斑块中的血管生成，对防治动脉粥样硬化形成和发展，甚至消退动脉粥样硬化具有重要意义。中医学对于AS的治疗有着自身的特点，然而目前中医学对于AS斑块中血管生成这一重要病理机制尚缺乏有效的认识，从而限制了中医药治疗优势的进一步发挥，本文拟从“络病”的角度对此进行初步探讨。
1.动脉粥样硬化与血管生成
1987年，Folkman将毛细血管异常增殖的疾病称为“血管生成性疾病”，正常大中型动脉血管壁中，外膜及中膜外1/3由邻近滋养血管供应血液并在该区域形成丰富的毛细血管网；内膜及中膜内2/3由动脉管腔血液直接提供营养成分及氧气，无毛细血管网，然而在动脉粥样硬化斑块的发展过程中，斑块内也相应增生出毛细血管，形成了致密的小血管网，即血管滋养管（vasa vaso-rum），它供给斑块内平滑肌细胞、巨噬细胞等需要的营养。斑块内新生血管仅是些简单的内皮细胞围成的管道，周围没有支撑的结缔组织，没有基底膜，也没有感受血流或血压的受体。由于管壁发育不完善，这些血管脆性大，在局部众多因子的作用下容易破裂出血，诱发粥样斑块的破裂，使血液中凝血系统蛋白与斑块内具有高度成血栓性的物质接触，导致动脉血栓形成而使组织缺血缺氧。因此，血管生成在动脉粥样硬化斑块形成及发展过程中起到了重要作用。1999年，Folkman等证实了抗血管生成可以消退动脉粥样硬化，也验证了血管生成可促进斑块的发展，动脉粥样硬化和肿瘤一样都是细胞异常增殖引起的，都伴随着异常的血管增生。
2.动脉粥样硬化与络病
络病学说是中医理论体系中的重要组成部分，该学说认为凡久病、久痛诸症，多因络脉瘀滞而引起。络脉是气血会聚之处，具有贯通营卫、环流经气、渗透气血、互化津血的生理功能，是内外沟通的桥梁；络病的病理机制总为瘀、虚、痰、毒，即络是内外之邪侵袭的通路与途径，邪气犯络，导致络中气机瘀滞，血行不畅，络脉失养，津凝痰结，络毒蕴结等病理变化，络脉为疾病传变的中心环节。AS多见于中年以后，与生理功能的减退和内外病理因素的干扰致损密切相关。年过半百，气虚血少，可致气血运行失常，因虚致瘀，络因瘀阻，停痰互结，痰瘀并阻络道，蕴久化毒为害，在本虚的基础上形成痰、瘀、毒互结的标实病理变化。而感受外邪，或膏粱厚味酿成湿热痰浊，邪客络脉，亦可影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅或渗灌失常，导致痰浊瘀血滞络，形成络病。现代医学认为炎症、吸烟、高脂血症等均与AS的发病密切相关，年龄因素也是AS的重要危险因素之一，AS斑块可导致动脉管腔狭窄乃至阻塞，最终引起心肌或脑组织等重要器官供血不足或出血。
在AS漫长的过程中虚、痰、瘀、毒相互影响，互结为病，痹阻络脉，以致疾病缠绵难愈，渐成痼疾。由此可见AS符合中医“久病入络”的基本病理特征。
3.AS病变处血管生成与“络道亢变”
络病的病机特点主要在于络脉阻滞，络脉空虚，络脉损伤，络毒蕴结四端。随着络病的发展、演变，络道本身也将发生一些病理改变。由于络脉是气血汇聚之处，沟通内外的桥梁，故它会成为外邪入侵的通路和传变途径。《素问·调经论》指出“病在血，调之络”。《临证指南医案》强调“经主气，络主血”“初为气结在经，久则血伤入络”，《医林改错》也云“久病入络为瘀”，均说明络病是与血和血管以及血瘀有关的病证。李梢等在研究类风湿关节炎的中医病机时，首次提出了与新生血管生成密切关联的“络道亢变”理论，即“络道亢变”是脉络之体（络体），络脉的脉道（络道）增生无制，亢变为害所呈现的多种形质变化，以及导致此种变化的络脉内环境生克制化功能紊乱的状态。络道亢变是络脉病变过程中邪毒传变的传播途径与功能结构载体，同时邪毒为有形之病理产物，邪毒内蕴阻迫，亦可阻迫络道恣行，并与络道增生相并导致“络道亢变”之象。
“络道亢变”理论是络病学说在当代的一个重要发展，阐发了多种疾病过程中血管生成等病理生理机制的中医病机特点。在AS病变过程中，由于痰、瘀、毒诸邪长期互结于络道，致使络脉环境的稳态失衡，正常的调节机制被破坏，从而导致络道恣行，增生无制，亢而为变。络道亢变的存在又会成为邪毒进一步传变的传播途径和功能载体，加速络病的发展。中医“络”的概念在形态和功能上都与现代医学的微血管与微循环概念相似，同时具有结构与功能的双重含义，故而“络道亢变”具体在AS斑块中，可表现为血管滋养网的生成。这些伸展入斑块内具有高通透性的新生血管是血脂沉积于斑块的重要通道之一，使得在AS中晚期病变中，在大的纤维帽覆盖的情况下，斑块中的脂质积聚仍能进行。这些新生血管还为炎细胞进入斑块提供了通道。炎细胞可以产生细胞因子，激活巨噬细胞和平滑肌细胞并使其生成基质金属蛋白酶，而后者可以降解基质、削弱纤维帽，导致斑块失稳定。
另外，新生血管在斑块中的存在还为缩血管物质提供了通道。有研究证实斑块内新生血管存在的区域较其他区域具有较高浓度的缩血管物质，这将导致局部的血管痉挛。可见AS“络道亢变”在AS斑块的形成和发展中占有重要地位。
络脉虚滞是AS络道亢变产生的基础，“虚”主要指机体正气不足，从疾病发生学的角度来讲，正气先虚是疾病发生的前提和依据，所谓“邪之所凑，其气必虚”。络脉具有贯通营卫、环流经气、渗透气血、互化津血等功能，而络中气血的充实是完成这些功能的重要条件之一。气为血帅，血为气配。络脉空虚，络中气血不足，气不足则血行迟滞，血不足则络脉失养。络脉血气亏虚、络脉不充导致气机窒滞，血行不畅，留而为瘀，或津阻痰凝，痰瘀互结，阻于络中。络愈虚则邪愈滞，以致虚实夹杂，正虚邪恋，疾病缠绵难愈，即所谓“至虚之处，便是留邪之地”。AS多发生于中老年人，此时人的气血衰少，一方面因虚致瘀，痰瘀阻于络道；另一方面外邪乘虚客于络脉，影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅，渗灌失常，导致痰浊瘀血阻络而成虚滞。“络脉虚滞”的存在影响了络脉正常的渗灌转输、整体协调之功能，造成了络脉内环境稳态的失衡，从而导致络道增生无制、亢而为变。
瘀毒阻络是AS络道亢变产生的重要条件。
“毒”是泛指对机体生理功能有不良影响的物质。认为主要是邪气亢盛，败坏形体即转化为毒。毒邪浸淫人体，可产生众多危害，导致脏腑、经络、营卫、气血之间关系失常，引起人体阴阳偏盛偏衰，诸病蜂起，正所谓“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”。络脉虚滞，血瘀痰凝，壅阻络道，痰瘀互结，郁而蕴蒸，凝聚化毒。邪毒留滞，内蕴阻迫致络道恣行，并与络道增生相并导致“络道亢变”之象，恣行亢变之络道在AS斑块发展过程中起重要作用，促进斑块的进一步发展。
络毒蕴结是络病机制中的多重病理产物积聚的结果，多种病理产物积聚又是造成进一步损害的原因。络毒蕴结的生物学物质基础具有广泛的含义，西医学的酸中毒、凝血及纤溶产物、炎性介质和细胞因子的过度释放等，均可视为中医的“毒邪”。而缺氧、组织低灌流所致的酸性环境和高乳酸浓度，局部炎症反应，来自细胞外基质的肝素、血栓素以及蛋白、糖的裂解产物以及某些细胞因子等的刺激均可使促血管生成因子分泌增加，在局部积聚，从而诱使血管新生。以上多种因子的关系失调，生克制化功能紊乱，遂综合导致AS斑块中脉络增生、亢变为害。
4.对AS治疗的启示
叶天士根据《黄帝内经》中“辛甘发散为阳”的论述，利用辛味药物的宣通行散作用来疏通痹阻不通的络脉，提出了“络以辛为泄”“攻坚垒，佐以辛香，是络病大旨”“辛香可入络通血”等著名论点，创“辛味通络”之大法治疗络病。基于这个原则，后世众多医家在治疗AS时，针对具体病证，运用辛温通络、辛润通络、补气通络、剔痰透络、虫蚁搜络等法，标本同治，和畅络脉气血，均取得了一定的疗效。由于“络道亢变”在AS的形成和发展中占重要地位，我们认为，应该针对AS络道亢变这一病理机制进行干预，从而达到阻止AS发展甚至消退AS的目的。络脉虚滞、瘀毒阻络为AS络道亢变的重要病理变化，故而在灵活运用上述诸法的同时，要重视扶正养络、活血通络、解毒通络，以益气养阴等法与驱邪相配合，使邪去络通，络病向愈。
总之，本文从“络病”的角度，基于“络道亢变”等理论对动脉粥样硬化病变处血管生成的重要病理机制进行了初步的、不成熟的阐述，以期进一步深化，从而为动脉粥样硬化的中医药治疗提供新的理论依据。
（刊于2004年6月《中医药学刊》第22卷第6期）