基因编辑异体免疫细胞延长半衰期，茂行生物3.0方案实现通用型CAR-T治疗
CAR-T细胞疗法是目前治疗癌症最前沿的疗法之一，但这种细胞免疫疗法“初出茅庐”也存在诸多亟待解决的临床问题。最直观地看，诺华公司已上市的CAR-T疗法Kymriah定价47.5万美元一次治疗，如此“天价”让多少急性淋巴细胞白血病患者望而却步。价格只是其一，CAR-T细胞疗法的长周期、患者疗效因人而异等诸多问题，也进一步限制了CAR-T细胞疗法的全面落地。
目前，已上市的两款CAR-T疗法都是针对CD19靶点的自体CAR-T细胞疗法，自体CAR-T细胞疗法也是目前热门的CAR-T疗法研究方向之一。“自体CAR-T”顾名思义是要将患者本人健康的T细胞取出进行“装弹”培养，然后回输回患者体内进行特异性攻击肿瘤细胞，达到治愈癌症的效果。这种“自取自用”的“自体CAR-T”也是导致CAR-T疗法治疗费用昂贵的原因之一。
如果有现成大量的已经“装弹”的T细胞，直接回输给肿瘤患者进行抗癌治疗，这样CAR-T疗法的成本自然会大幅降低，这也是异体CAR-T细胞疗法的优势之一。
想要低成本实现CAR-T细胞治疗，那么解决异体CAR-T细胞疗法的临床痛点是将其落地绕不过去的一座大山。“异体”与“自体”CAR-T细胞疗法的最大差异在于自体的CAR-T细胞不会引发免疫系统产生免疫排斥，而对于外来的异体CAR-T细胞，会触发患者免疫系统进行排异。
避免机体对异体CAR-T细胞排异的三代解决方案
长久以来，科研人员孜孜不倦寻求异体CAR-T排异问题的解决方案，从一代的定向敲除TCR基因，以此解决异体CAR-T的排异问题。
法国生物制药公司Cellectis采用的便是这种1.0版本的排异解决方案，公司用基因工程敲除异体CAR-T细胞的TCR基因，避免了患者发生移植物抗宿主病，目前Cellectis的该条管线已经进入美国临床二期试验。但在实际临床中，1.0方案中被敲除TCR基因的异体CAR-T细胞疗效并不十分理想，由于未敲除HLA分子，此方案未解决机体对异体CAR-T细胞的排异反应。
第一代方案成为过去式之后，瑞士知名基因编辑公司CRISPR Therapeutics在1.0方案的基础上推出了2.0版本的升级排异解决方案：除了敲除TCR基因，CRISPR Therapeutics还敲出了异体CAR-T细胞的β2-微球蛋白（B2M），进一步改进了异体CAR-T细胞疗法的疗效。
目前，2.0版本的异体CAR-T细胞疗法在美国已经获批进入临床试验。而中国，在一些研究者发起的2.0版本临床试验中，研究者发现异体CAR-T细胞进入患者体内后的存活时间有限，一段时间之后异体CAR-T细胞疗效降低，免疫排斥反应依旧未完全消除。
这里不得不提及的便是茂行生物推出的第三代异体CAR-T细胞排异解决方案。该公司在1.0和2.0版本的基础上做了一系列探索性研究，总结问题症结，找到了一种TCR/X的双敲除方案，能够将机体T细胞排异和NK细胞排异综合反应降到最低。
根据该公司创始人尚小云的介绍，这种创新的3.0方案能够延长产品在体内半衰期，让异体CAR-T细胞能够达到2.0版本存活时间的两倍有余，从而提高细胞疗法疗效。
据悉，茂行生物已经完成了3.0方案的初步临床前研究（体外实验、动物实验），拟于今年启动临床IND申报的相关准备工作。
茂行生物：免疫学专家与基因编辑专家的强强联合
茂行生物全称苏州茂行生物科技有限公司，成立于2017年12月。该公司创始人尚小云博士毕业于第三军医大学，后留校进行了长达16年的免疫学研究。尚小云博士是国家级工程实验室、教育部重点实验室PI，主持过国家一类新药研发、获得过“重大新药创制”重大专项资助。
尚小云博士引用其研究生导师、知名免疫学家吴玉章教授常常提到的 “顶天立地”四个字形容自己的目标，既要“顶天”，做最前沿的基础科学研究，努力突破核心关键技术，又要“立地”，通过技术转化将科技成果落地产品化，转化为现实生产力。十余年的前沿科学研究，尚小云博士感叹自己做科研的时候就很希望前沿技术能够落地。带着这种期盼，尚小云博士2015年7月-2017年7月与黄行许博士课题组开展了T细胞基因编辑合作研究，并在人源化小鼠、非人灵长类动物等模型等进行了研究验证。
黄行许博士是国内外知名的顶级基因编辑领域专家，1998年至2000年在中科院生物物理研究所从事博士后研究；2001年至2007年，在美国贝勒医学院从事博士后研究；2008年至2014年，黄行许博士受聘于南京大学，2015年加盟上海科技大学。
目前，黄行许博士课题组已在《Cell》《Nature》等国际知名医学学术期刊上发表十余篇基因编辑相关学术成果。
与黄行许博士的合作，为尚小云博士的第三代通用型CAR-T细胞疗法研发奠定了坚实的技术基础，让茂行生物创建之初便直接切入了最前沿的肿瘤免疫细胞治疗领域。
值得一提的是，茂行生物在国内已经拥有十余项核心技术的专利，并且相关专利也正在美国进行申报。尚小云博士表示，未来公司将会在中国及美国药监局进行同步产品申报，公司也已经得到了相关评审专家的专业指导。
聚焦多发性骨髓瘤，血液瘤、实体瘤管线同步并进
在临床应用上，茂行生物3.0版本的通用型CAR-T治疗方案正应用到多发性骨髓性瘤、胶质瘤等多癌种产品的开发，而目前进展最快的管线是多发性骨髓瘤治疗。根据茂行生物披露的战略规划，多发性骨髓瘤产品管线有望在2021年年底获得中国NMPA批准进入临床试验。
针对首选多发性骨髓瘤进行临床应用的结合，尚小云博士表示，除了考虑多发性骨髓瘤治疗的操作性和市场外，还有一个关键原因在于茂行生物的“双靶点CAR”能有效降低多发性骨髓瘤的复发问题。
而在其他癌种的研究上，茂行生物已经与苏州大学附属第一医院、原解放军101医院、郑州大学第一附属医院围绕多种实体瘤、血液瘤展开了临床前的探索性研究。如果茂行生物3.0方案成功落地，那么将有望把CAR-T细胞疗法的市场价格降低到5万元以内。
除了异体CAR-T细胞疗法，尚小云博士表示，茂行生物也正在积极打通上下游重要制约节点，在上游构建公共免疫细胞库，让肿瘤患者在未发病前便将健康的免疫细胞保存入库，保证免疫细胞的活力和杀伤力，在患者发病后便能直接快速提取其细胞库中的免疫细胞进行改造使用。
值得一提的是，在这次全民抗击新冠肺炎疫情的大环境下，茂行生物也加入了新冠疫苗的加急研发当中。早在今年一月，茂行生物就已经开始了新冠重组蛋白疫苗的设计，预计在三月启动动物学药效的初步验证。
在融资方面，茂行生物已经完成了天使轮融资，近期也启动了A轮融资计划，计划分为两期，总计募集资金约8000万元。融资所得主要用于完成双靶点同种异体CAR-T产品的概念验证临床试验，启动免疫细胞存储业务以及用于完成首个双靶点同种异体CAR-T产品的IND申报。
文 | 王婵
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