20年来，神经科学有何进展？|神经|科学
文章来源：神经现实
今年，《自然综述-神经科学》创刊20周年。借此契机，期刊邀请了近几年在此发表过文章的18位作者，谈了谈二十年来在各自研究领域，神经科学所获得的发展。期刊给科学家们抛出如下问题：神经科学在过去20年有哪些变化？在你的领域中有哪些有趣且值得关注的发展？有哪些问题是近期主要的研究目标？又有哪些神经科学研究振奋人心？
在此，我们简单总结了科学家们在期刊采访中普遍提到的热门研究及其技术，将带领大家聚焦当下神经科学的部分热点。
分子&细胞
突触构成及其可塑性的分子基础
在突触研究中，我们对其分子层面的构成及其可塑性的了解获得了重大进展。例如，我们知道了一系列突触粘附编码的组合如何决定突触的特异性；知道了一个突触囊泡里可以包含不同种类的神经递质，甚至是谷氨酸和GABA；知道了突触传递调控因子的活动不仅仅局限于单个间隙；知道了局部蛋白质翻译可以发生在树突和突触前末梢。此外，树突棘可塑性在学习中的作用也获得了很多关注。超高分辨率显微镜等新工具的应用为未来研究提供了更多的可能性。
但如何将我们在神经环路层面对不同系统的理解，与对组成这些环路的单个突触的理解相互串联起来，是研究者有待解决的难题。胶质细胞、细胞外基质、神经肽在信号传递中的作用，以及突触多样性的形成等问题还需要更多的研究。
-Alexey Kashpersky -
脑细胞的镶嵌异质性
近几年的研究让我们更加深入地了解了大脑细胞不同的构成要素。单细胞测序（single-cell sequencing）、组织清除技术（tissue-clearing）、光片荧光显微镜（light-sheet microscopy），以及其它遗传工具的应用，揭示了细胞分子构成的多样性，并指出可能存在一百种以上哺乳动物神经及非神经细胞种类。我们因此得到了不同种类细胞所包含的受体、通道等的表达量以及功能的完整清单。通过遗传表型和光遗传工具的结合，我们可以理解不同神经元在不同环路中的功能，在转录组（transcriptome）和表观遗传（epigenetic）层面对人脑的理解也获得了很大进步。
而跨层次结构研究（trans-hierarchical study）旨在理解某些特殊残基（residue）在某种特殊细胞所包含的某种分子中起到的作用。科学家希望能在更多的、更高级的有机体中，实现从原子、分子以及细胞层面出发的跨层次研究，从而让我们更加广泛、深入地理解哺乳动物、灵长类，甚至是人类中存在的有机系统。
-Mikhail Buzin -
胶质生物学&神经免疫学
相比神经元，我们对神经胶质细胞的了解依然很少。科学家们仍在试图理解胶质细胞如何调控神经元回路、如何参与行为的产生，以及它们在大脑这个器官中功能为何。了解胶质细胞，也能帮助我们进一步了解一些疾病的机制、大脑和身体之间的相互作用，以及神经免疫过程。
在神经免疫学中，不同种类的中枢神经系统骨髓细胞（CNS myeloid cell）及其功能获得了特别的关注。关于小胶质细胞（microglia）的研究在CX3CR1GFP小鼠的发现后获得了极大进展，因为这是我们在动物体内首次得到小胶质细胞的可视化影像。我们由此知道了这些之前被认为处于静止态的小胶质细胞，其实一直在主动、活跃地维护大脑内稳态，也明确了它们在大脑发育过程的突触修剪（synaptic pruning）上起到的作用。
目前最吸引人的问题则是，小胶质细胞在中枢神经系统疾病当中扮演哪些角色，又如何调节它们的功能。人们已能从胚胎干细胞或诱导多功能干细胞中获得类小胶质细胞、大脑类器官（organoid）、类神经元组（assembloid），并能进行异种移植（xenotransplantation）。上述技术的发展，将允许我们进一步研究小胶质细胞所参与疾病中的环境以及遗传因素的影响。在未来，单细胞水平的多层组学（multi-omics）研究方式、新型动物模型、成像、细胞谱系示踪（fate-mapping）等新技术，将帮助我们进一步解读胶质细胞在中枢神经系统发育、稳态维持、以及疾病中扮演的角色。
树突
近几年的研究揭示了树突更加丰富的信号传导方式，并发现它们具有区分电、化学、分子信号，以及支持局部电信号发放的能力。在计算模型研究的助力下，我们知道了树突不仅仅是被动传导信号的“电缆”，也是能力强大的计算单元。它极大增强了神经元运算和储存信息能力。
过去二十年的技术进步使我们能够找到证据去证实那些由计算模型所引发的观点。这些技术包括能够在动物体内追踪突触活动以及可塑性的工具（例如SYNTagMA，GluSnFR）、能够区分神经元不同种类输入的工具（例如狂犬病毒，rabies vriuses）、能够在局部脑区特异性地操控神经元活动的工具（例如光遗传学，optogenetics）、能够感应并显示电压变化的物质（voltage indicator）。拥有这些新的工具，加上计算模型的配合，我们能够分析在不同层面上得到的数据，并进一步了解到树突在信息处理上对单个神经元以及在神经环路中起到的作用。而在此之上的终极挑战则是将树突的功能与行为学进行连接。
此外，在人工智能领域的软件（如深度神经网络）和硬件（如CMOS设备）中应用这些新发现的树突特性，也有可能帮助人工智能，让它们在复杂任务（例如逻辑推理及单次模仿学习）中达到与人脑更加接近的表现。
-Alexey Kashpersky -
系统
神经元表达&神经元网络系统
目前，大量研究试图跳出仅对大脑进行功能区域划分（brain-mapping）的框架，着重研究神经元表达以及神经元网络系统。前者关注神经元活动模式如何编码物体、概念，或者某种信息状态，后者（神经元网络结构）则关注神经元之间的连接方式如何支持信息的传递，以及对神经元网络状态的调整如何带来不一样的计算能力。神经科学不再仅仅是划分国家的边界，而是更加详细地记录每个城市的种种统计数据以及连接沟通它们的交通系统。
感官输入&输出
就传统而言，神经科学家经常试图理解感官输入是如何转变成动作输出以及行为的。与之相关的一个进展则是倒转“感官-动作”这个顺序，转而关注在自发性运动中，动作信号如何影响感官过程。当一个动作信号出现时，大脑会基于这个动作信号产生一个感官信号的预判，也就是对这个行为后果的预计。这个预判会和实际动作产生的感官信号进行比较，进而更为精准地更新和控制“动作信号-感官预判”的关系，来应对我们身体或环境中存在的变化。而这需要解答的关键问题便是：在这个不断变化的世界里，我们的大脑究竟如何对我们的动作所带来的感官影响作出预测？
跨脑区进行更高密度的神经元活动记录（例如Neuropixels等能够同时植入不同脑区，记录上百个神经元活动的新型探针），以及对神经回路活动的控制（利用电、磁、或者光刺激操控神经元活动）为这一问题的解答带来了更多的可能。与此同时，更加精细且全面的行为学实验设计和数据记录，使得科学家们能够在更类似于真实世界的情境下进行研究，而非停留于使“感官预判-动作关系”保持不变的虚拟现实装配。
以上几种技术上的进步同样被应用在兴起的社会神经科学领域。通过对多个动物行为、生理，及神经元活动的同步记录或操控，我们能够更加深入地理解自然环境中动物社会行为的神经学机制。
视觉
在视觉研究中，小鼠模型的应用是一个巨大的改变。20年前科学家们可能不会想象到今天我们会选择小鼠，毕竟小鼠并不具备非常发达的视觉系统。虽然小鼠视觉系统不那么灵敏，但对于小鼠，我们却能使用更强大的工具，例如光遗传、双光子成像、病毒示踪等。甚至连传统的电生理技术也得到了很大进步。未来我们应该尝试在更多其他物种中应用这些技术，包括非人灵长类和其它拥有与人脑更相近大脑的物种。另外，我们也从人工智能的应用中获得了进展。人工神经网络能够做到从原始的感官数据中通过运算得到物品分类，也就是能够提取含义。
记忆
在过去二十年中，我们在记忆的研究方法上产生了巨大变化。我们不仅能够定位参与储存及提取的神经机制——记忆痕迹（engram/memory trace），并且能操控这些承载了记忆痕迹的神经元的活动——我们能够在小鼠脑中植入“人工记忆”。对记忆痕迹的研究也让我们对记忆的基本构成有了更深层次的认识，例如神经元如何被“分配”到一个记忆痕迹中；记忆痕迹的结构如何影响记忆提取；记忆痕迹有多稳定或存在多少动态变化；时间和新信息如何影响已有的记忆；以及信息为何会在短时间内难以提取或永远忘记。
类器官
一位科学家也提到了基于类器官（organoids）的研究。虽然他不认为类器官能够完全取代动物实验，且类器官也不能够成为一个完整的大脑模型，但是这种研究方式可以帮助我们了解一些具体的神经生物过程。基于大脑回路功能以及长距离连接结构的类器官模型已能够实现，我们也可以进一步了解神经回路层面人脑所拥有的特殊性质。
计算
在认知神经科学中，计算理论（computational theories）的出现启发了新的试验和研究，也被用来解读神经影像学的数据。在神经影像学中，科学家们逐渐把关注点由定位认知功能所对应的脑区，转移到了大脑网络在不同层面上结构及动态的研究。
除此之外，我们也看到了利用数学来描绘大脑网络结构的网络神经科学（network neuroscience）。所以随之而来的一个有趣问题则是，如何调和计算神经科学和网络神经科学中对于大脑功能的不同的固有看法。前者更加关注具体的脑回路所具备的功能，而后者更加关注当很多回路互相连接，交互作用后带来的复杂结构和动态。这两种方式的进一步结合，或许需要在种类繁多的物理和机器学习分析方法中建立。
-Denis Freitas -
疾病&行为
精神病学
神经病学（neurology）和精神病学（psychiatry）的分界线逐渐变得模糊。在精神病学领域，科学家们希望进一步理解药物是如何减轻或者引发某些特定的精神病症状。例如，同为NMDA受体拮抗剂，苯环己哌啶（phencyclidine）可以快速引发精神分裂症状，而氯胺酮（ketamine）能减缓抑郁症状。通过利用这些快速起效的药物来理解精神疾病背后的大脑核心机制，再结合对大脑环路特异性的了解，我们将能更好地诊断、预防，以及治疗心理疾病。另一个焦点则是早期事件（early-life events）对后期神经-精神病发生可能性的影响。因此，如何进行对个体的全面的长期研究，以及如何识别早期的风险标志物仍待解决。
-Casmic LAB -
决策与强化学习
关于决策的研究，也取得了重要进展。决策理论的应用，例如漂移扩散模型（drift diffusion model），让我们对由内产生的或者由刺激引发的行为有了更深的理解。当外部的刺激有一定程度的模糊时，内在的动作信号噪音仍然能够产生一个高于“行为阈限”的决策变量。清楚地理解内在噪音的影响，能够帮助我们更好地区分和研究自主行为背后可能的倾向、驱动力和目标。
另一方面的进步来自于强化学习（reinforcement learning）。行为决策通常基于过去在相似情境下的学习经验。人类通过学习获得自主行为的能力，然而我们对人如何选择以及如何保持自己的目标了解依然很少。神经科学试图理解这种自主能力如何产生、如何习得，以及如何应用。
阿尔茨海默病
在阿尔茨海默病的研究中，我们更多地理解了病理蛋白如何损害大脑、为何某种神经元或脑区更易被损伤、大脑变化和遗传基因的关系是什么，以及胶质细胞在神经退行性病变中的作用为何。正电子发射断层扫描（positron emission tomography）以及低温电子显微镜（cyro-EM）帮助我们获得病理图像，以更为细致地研究动物模型和人体组织中的病理蛋白。虽然我们在阿尔茨海默病的临床实验中还没有获得成功，但是科学家们依然对其研究成果转化为治疗方式的可能性抱有希望。
科学家们对遗忘症背后大脑变化的进一步了解，希望能为临床实验以及治疗带来一点贡献。理解大脑奥秘，攻克大脑疾病是二十一世纪脑科学的核心目标。
-Gianluca Fallone -
大脑及其他
一切可辅以神经
神经科学原则上来讲和任何一个旨在理解、预测或影响人类行为的学术领域都有关系。可能有些神经XX学最后不会有那么大实质性的作用，但是总有一些会有。
神经法学（neurolaw）反映了法律和心理及行为学的种种交集，它借助神经学机制为不同人群的刑事责任以及相对应的处罚提供理论依据；神经教育学（neuroeducation）帮助我们理解孩童如何学习阅读和数学，它描述了不同种类的学习障碍，以及我们该如何进行个性化教育；神经市场学（neuromarketing）试图利用情绪、注意力等的神经关联，揭示人们经常会隐藏起来的对产品或者政治选举的偏好。
虽然目前神经科学的研究还没有给我们的生活带来革命性的变化，虽然神经病学的研究得以付之应用的过程艰难而缓慢，但只有耐心和开放的思维才有可能带来以后的进步。让我们拭目以待。
神经科学的研究方式
在二十年间，我们进行神经科学研究的方式也产生了很大变化。更多人关注到了研究中的性别平权问题，关注到了科学家在早期事业发展时可能遇到的困难，认识到跨领域的合作，以及培养具备计算理论和实验两方面能力的人才的重要性。
另外一个非常重要的趋势则是，科学家们能够更容易地接触到公开的科学研究以及大量的数据。这让我们能够更加有效地利用资源，能够更好地评估实验结果的解读，也加强了研究的可重复性。
-Denis Freitas -
编者的话
这篇文章部分回顾了神经科学近二十年来的一些发展。期刊的邀请以及编者的选择意味着只有部分研究领域被提及；未被提及的研究也同样有趣，有前景，有意义。每位科学家简单谈了各自领域的一些新技术的应用，以及随之带来的新的理解和发现。他们在此并没有深入去解释任何一项研究或技术。对于我这样一个初入神经科学领域的学生来说，本文是一个很好的介绍，让我知道了不同领域，不同层面的神经科学研究都在进行一些怎样的工作。
读过本文，我们也再次看到了神经科学发现和实验技术的进步是一并上升的双螺旋，实验研究依赖新技术带来的新能力，而解答科学问题所带来的需求也在激发着实验技术的进步。科学家们得到的数据越来越庞大，越来越复杂，于是我们也看到了更多对理论，计算研究的需求。
借助这篇文章，希望能为像我一样初出茅庐的同学们提供一些信息作为参考；希望大家都能找到自己最感兴趣的研究问题和研究方法，进一步理解神奇的神经系统。
编译：Can Liu | 封面：Patrick Knip
审校：殷尚墨羽 | 排版：光影
编辑：Orange Sod