Nature重磅！再生全身皮肤，干细胞让7岁生命转危为安！

作者：Dr.韦

11月9日，《自然》杂志上的一项重磅研究振奋了整个再生医学领域。科学家利用基因改造的干细胞成功地再生了整个人类表皮，让一名患有罕见病的7岁男孩获得新皮肤，得以重返校园。

图片来自Nature网站

文献标题：Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells

交界型大疱性表皮松解症（JEB）是一种严重的、可致皮肤发生松懈的遗传病，往往具有致命性，由编码层粘连蛋白（laminin-332，基底膜的重要成分）的基因发生突变所致。幸存者往往会出现皮肤和粘膜慢性伤口，从而影响生活质量以及导致皮肤癌。

图片来自网络：大疱性表皮松解症，患者皮肤非常脆弱，因日常的轻微摩擦而反复发作水疱。乃至全身溃烂。

这项研究中，科学家们将经基因改造后的自体角质细胞培养成了一个完整的、具有全功能的表皮，并且1名7岁的交界型大疱性表皮松解症（JEB）严重患者已经受益于此。后续追踪发现，这种再生表皮是由数量有限的长寿干细胞维持。这种干细胞可以在体内和体外广泛地自我更新，并生成能够补充终末分化角质细胞的祖细胞。

该成果为其他干细胞介导的细胞&基因治疗提供了参考。

基因改造干细胞，再生整个人类表皮

事实上，这种新方法类似于严重烧伤的治疗方法——用患者的细胞来培养健康皮肤，再移植至伤口上。印度摩德纳大学的干细胞生物学家Michele De Luca及其同事通过在移植的细胞中插入新基因，以对抗导致疾病的突变。他们已经用这种方法治疗了2名大疱性表皮松解症（EB）患者，首次尝试是在2006年，并且获得了鼓舞人心的结果。

2015年，德国1名交界型大疱性表皮松解症（JEB）严重儿童患者参加了这项临床试验。治疗前，这名患者已经出现了多重感染，处于一个危及生命的脓毒症状态。此次紧急治疗将是这种基因疗法在大面积严重受损区域的第一次试验。

研究人员在男孩的腹股沟取出一块比美国邮票大点的皮肤，用来培养表皮细胞，其中包括周期性再生皮肤的干细胞。随后用携带健康基因拷贝的逆转录病毒来感染细胞，并将携带健康基因的细胞培养成50-150平方厘米的新皮肤。在德国波鸿大学实施两次手术后，新皮肤成功覆盖了患者的手臂、腿、背部以及胸口。

11月9日，研究人员在《自然》杂志上表示，大部分新皮肤已经开始再生，覆盖了这名患者80%的表皮。重要的是，在手术后的2年里，患者所移植的部位没有水泡。

长期以来，人们担心通过逆转录病毒在细胞基因组的随机位点中插入基因可能会导致癌症，但目前的研究并未发现癌症基因受到影响。

通过追踪插入的基因，研究人员能够追踪哪些细胞再生皮肤。他们发现，移植物上的大部分细胞在移植一个月后就消失了，只有少量的长寿细胞（表皮干细胞，也被称为holoclones）形成集群，并生成新皮肤。

图片来自Science网站

备注：holoclones为表皮干细胞（粉色），负责再生皮肤，而其他细胞随着时间的推移而逐渐消失。

治疗遗传皮肤病，重点在干细胞

明尼苏达大学Masonic癌症研究中心的骨髓移植医生Jakub Tolar表示，这是个重要的教训，这表明未来纠正遗传皮肤病的重点应该放在干细胞的培养条件上，甚至包括对它们进行改造，“如果你有一个基因修正策略，最好先考虑这些原始的表皮干细胞。”

这项研究结果可能给全球上千名大疱性表皮松解症患者带来益处，但它并不适合所有人。这种罕见病中超过一半为单纯性大疱性表皮松解症，这并不是因为缺少一个蛋白质，而是因为突变产生了虽然活跃但功能失调的蛋白。De Luca表示，对于这种突变，利用基因编辑工具如CRISPR来校正可能更有意义。

另外，本次移植并不能修复食道等内表面。虽然还不能治愈这种罕见病，但这项研究已经往正确的治疗方向迈进一步。

参考资料：

1. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells

2. A boy with a rare disease gets new skin, thanks to gene-corrected stem cells