既往治疗失败？帕纳替尼可能是下一个选择！
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对于CML或Ph+ALL或T315I突变的白血病患者，伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制剂均治疗失败后怎么办？
帕纳替尼（ponatinib）可能是你的下一个选择！
商品名：ICLUSIG
通用名：ponatinib（帕纳替尼或普纳替尼）
厂家：ARIAD
规格：45mg*30T、15mg*60T
美国FDA获批：2012年
中国：未上市
CML即慢性粒（髓）细胞白血病，约占我国慢性白血病的70%。CML始于细胞DNA的异常突变，这种突变使机体产生BCR-ABL1蛋白，这种蛋白质会导致骨髓开始产生异常的白细胞，这些就是CML细胞，它们从你的骨髓中挤出健康的白细胞，导致白血病。
CML发展缓慢，通常病程长达数年，未经治疗的自然病程为3年左右。
CML有3个阶段：
慢性期（CP）
加速期（AP）
急性期（BP）
大多数CML患者诊断时均为慢性期, 慢性期CML治疗的一个重要目标是防止CML进展为AP和BP。
Ph+ALL即费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病，是一种预后较差的恶性血液疾病。在Ph+ ALL患者中，细胞DNA的异常变化产生费城染色体。费城染色体使机体产生BCR-ABL1蛋白。这种蛋白质导致骨髓产生过多的淋巴细胞，导致白血病。
Ph+ALL的治疗方法包括：化疗、皮质类固醇（激素）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一些患者会在合适的时机进行干细胞移植。
BCR-ABL是一种由BCR基因和C-ABL原癌基因融合产生的致癌基因。该基因表达的BCR-ABL癌蛋白是慢性粒细胞白血病的病理学基础。
因此研发选择性的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂成为治疗慢性粒细胞白血病的一种有效策略。
目前，已有数个BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂获准上市，如上文中提到的伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼等。
然而，ABL激酶结构域的突变或其他原因导致肿瘤耐药性的出现，其中T315I突变是最重要的突变之一，引发的耐药性更是难以克服。
1、CML
达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的慢性期、进展期或急性期的慢性粒细胞白血病（CML）；或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼者，以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者；或T315I突变者。
2、Ph+ ALL
达沙替尼治疗无效的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）；或不能耐受达沙替尼者，以及临床不适合用伊马替尼进行后续治疗的患者；或T315I突变者。
初始剂量为45mg每次，每天1次，随餐或空腹皆可。68%的患者在第二阶段的试验中将剂量调整为30mg或15mg。如果在90天内，患者没有达到MCyR，则考虑停药。
1
骨髓抑制的剂量调整
当中性粒细胞绝对数＜1×10^9/L或血小板＜50×10^9/L，第一次发生时暂停ICLUSIG，待中性粒细胞绝对数≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时，恢复ICLUSIG，剂量为45mg。
第二次发生时，待中性粒细胞绝对数≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时，恢复ICLUSIG，剂量为30mg。
第三次发生时，待中性粒细胞绝对数≥1.5×10^9/L和血小板≥75×10^9/L时，恢复ICLUSIG，剂量为15mg。
2
肝毒性的剂量调整
在45mg剂量时，发生转氨酶高于3倍上限值，暂停ICLUSIG，并监测肝功能，当肝功能低于3倍上限值时，恢复ICLUSIG，剂量减为30mg。
在30mg剂量时，发生转氨酶高于3倍上限值，暂停ICLUSIG，并监测肝功能，当肝功能低于3倍上限值时，恢复ICLUSIG，剂量减为15mg。
在15mg剂量时，发生转氨酶高于3倍上限值，终止ICLUSIG治疗。
当发生转氨酶高于3倍上限值且胆红素高于2倍上限值、碱性磷酸酶低于2倍上限值时，终止ICLUSIG治疗。
3
胰腺炎和脂肪酶升高的剂量调整
在45mg剂量时，发生脂肪酶高于2倍上限值或无症状的2级胰腺炎，暂停ICLUSIG，当脂肪酶低于1.5倍上限值时，恢复ICLUSIG，剂量减为30mg。
在30mg剂量时，发生脂肪酶高于2倍上限值或无症状的2级胰腺炎，暂停ICLUSIG，当脂肪酶低于1.5倍上限值时，恢复ICLUSIG，剂量减为15mg。
在15mg剂量时，发生脂肪酶高于2倍上限值或无症状的2级胰腺炎，终止ICLUSIG治疗。
在45mg剂量时，发生有症状的3级胰腺炎，暂停ICLUSIG，当症状完全缓解且脂肪酶低于1.5倍上限值时，恢复ICLUSIG，剂量减为30mg。
在30mg剂量时，发生有症状的3级胰腺炎，暂停ICLUSIG，当症状完全缓解且脂肪酶低于1.5倍上限值时，恢复ICLUSIG，剂量减为15mg。
在15mg剂量时，发生有症状的3级胰腺炎，终止ICLUSIG治疗。
发生4级胰腺炎，终止ICLUSIG治疗。
当ICLUSIG与强CYP3A抑制剂同时使用时，ICLUSIG剂量建议减为30mg每天。
有肝损伤的患者，推荐剂量为30mg每天。
EMR：即早期分子遗传学反应，定义为BCR-ABL1水平小于10%。
CCyR：即完全细胞遗传学反应，定义为费城染色体消失或BCR-ABL1水平在1%-0.1%。
MMR：即主要分子遗传学反应，定义为BCR-ABL1水平小于0.1%。
CHR：即完全血液学反应，定义为血细胞计数正常，未发现异常血细胞。
CMR：即完全分子遗传学反应，定义为检测不到BCR-ABL1。
MCyR：即主要细胞遗传学反应，定义为含有费城染色体的细胞比例在0-35%之间。
该研究共纳入267名CP-CML患者，研究的主要终点是在12个月内，达到MCyR。MCyR包含CCyR和PCyR。
试验结果为：55%的患者达到了MCyR，46%的患者达到了CCyR，39%的患者达到了MMR。亚组分析中，T315I突变组70%的患者达到了MCyR，66%的患者达到了CCyR，58%的患者达到了MMR。ICLUSIG是目前全球唯一的针对T315I突变型的TKI。
该研究共纳入83名AP-CML患者，62名BP-CML患者，32名Ph+ALL患者，研究的主要终点是在6个月内，达到MaHR和CHR。
试验结果为：AP-CML组57%的患者达到了MaHR，51%的患者达到了CHR。BP-CML组31%的患者达到了MaHR，21%的患者达到了CHR。Ph+ALL组41%的患者达到了MaHR，34%的患者达到了CHR。
导致剂量调整（减量或停药）的最常见不良反应包括：血小板减少(31%)，中性粒细胞减少(14%)，脂肪酶增加(13%)，动脉闭塞事件(13%)，腹痛(12%)，皮疹(9%)，贫血(6%)，胰腺炎(6%)，ALT升高(5%)和高血压(5%)。
在持续接受ICLUSIG治疗的患者中，69%（92/133）按15mg的剂量用药，26%（35/133）按30mg的剂量用药，5%（6/133）按45mg的剂量用药。
ICLUSIG最常见的非血液学不良反应(≥20%)为：腹痛，皮疹，便秘，头痛，皮肤干燥，动脉闭塞，疲劳，高血压，发热，关节痛，恶心，腹泻，脂肪酶增加，呕吐，肌痛和肢体疼痛。
CP-CML组有19%的患者发生了导致停药的严重不良反应，AP-CML组有12%的患者发生了导致停药的严重不良反应，BP-CML组有15%的患者发生了导致停药的严重不良反应，Ph+ALL组有9%的患者发生了导致停药的严重不良反应。最常见的导致停药的不良反应是血小板减少症(4%)。
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