李为民：肺癌精准诊疗模式创新与体系建立
肺癌无论其发病率、死亡率，都排在所有恶性肿瘤的首位。
从全球数据看，肺癌新发病例占比约11.6%，死亡率18.4%。我国数据显示，肺癌发病率占18%，死亡率占24%，是全球癌症中的「头号杀手」。为什么肺癌发病率18%，但死亡率有24%？其根本原因是肺癌的5年生存率相对较低。
来自美国的数据：美国2019年5年肺癌生存率只有21.8%，但在不同州各不一样，最高可达26.4%，低的州只有16.8%，说明在美国，不同地区肺癌5年生存率仍不一样。
Ⅰ期肺癌切除后是否影响复发的关键因素在于肿瘤的分期和大小……肺癌早诊早治存在诸多难点和挑战
近20年，我国肺癌5年生存率仍只有19.8%，远远低于其它癌症，如乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌。乳腺癌5年生存率达83.2%，结直肠癌达57.6%。这就是为什么肺癌死亡率如此高的原因。
已经证实，肺癌死亡与肺癌诊断时的分期明显相关，也就是5年生存率长短，与肺癌诊断时是属早、晚期还是已转移有明显关系。这是来自全球的数据，可以看出，如果在局限期，肺癌的5年生存率能达到57.4%；如果是局部转移，能达到30.8%，但远处转移，只有5.2%，这告诉我们肺癌的早期诊断很重要，特别在没有转移时，比较局限时，诊断非常重要。
美国的数据也告诉我们，在不同分期时，肺癌的5年生存率也不一样。在局限期时，5年生存率是57.7%；如有局部转移，是31%。但可以看到，在美国，肺癌在局限期时，诊断率仅有21.5%，而晚期病人就占48.5%。这表明肺癌早期诊断不仅在我国较低，在美国，肺癌的早期诊断率仍然比较低。
在不同的早期（Ⅰ期），不同亚组，不同分期，不同大小，5年生存率如何？从图中可以看出，右边的是病理分类的大小，左边是临床分类的大小，无论病理的还是临床，如果它的直径在1厘米以内时，5年生存率能达到92%；如果大小在1厘米到2厘米，5年生存率只有83%；如果2-3厘米，5年生存率只有76%。这也表明，尽管都在Ⅰ期，都没有远处转移，5年生存率仍然不一样。这说明我们应该不仅关注Ⅰ期肺癌，更应该关注更早期的肺癌。
我们对磨玻璃结节型的Ⅰ期肺癌有进一步研究，把它分为实性结节、半实性结节和磨玻璃结节。磨玻璃结节的5年总生存率能达98.8%；部分实性结节能达96%；实性结节更低。不同类型结节的肺癌，在磨玻璃结节时，98%以上不会复发，这也表明更早期，特别是磨玻璃结节切除后，5年生存率更高。从5年总生存率情况看，1A期时能达99.2%，1A2期时能达95%，1A3期时达92%，这也表明，越早期的肿瘤越小，治疗效果越好。
我们进一步研究了Ⅰ期肺癌的复发风险因素，对华西医院1387例Ⅰ期肺癌经手术切除后观察复发情况，301例复发，占22.7%；5年复发280例，占20.2%。数据同其它所发表的研究论文基本一致。进一步分析Ⅰ期肺癌切除后是否影响复发，结果发现，关键仍然在于肿瘤的分期、大小。
我国肺癌早期症状情况与全球肺癌早期诊断情况如何？2020年的数据提示：全球早期肺癌局限性的只有16%，晚期的占57%。因此，全球肺癌早期诊断率较低。
美国相较于全球平均数而言稍微高一些，局限期肺癌早诊率占21.5%。但同样，不同州、不同地区仍有差异。
美国肺癌没有获得治疗的比率达15.4%，不同州情况也不一样，从8%到30.4%，最高的能够达到30.4%。我相信在我国，这个比例可能更高，而治疗现状我国目前没有较完整的研究数据。
目前我国肺癌诊治面临哪些难点？采取哪些对策呢？首先是早诊面临着挑战。肺癌早期无症状，临床症状不明显，影像学表现也无特殊性，分子标志物早期敏感性较低，有创检查早期阳性率较低。因此，希望能找到早期诊断的方法，包括高危人群肺癌筛查，筛查出结节，如何进一步鉴别，并且对高危人群进行高危结节的筛查和进一步诊断。对于早治，同样仍然面临几个难点，首先是治疗的方式，它的选择性、随意性较大，不同医生，如呼吸医生、胸外科医生或肿瘤科医生，选择不一样，因人而异；第二，治疗方案的合理性较差，同时很关键的一点，治疗的过程不连续性，病人自己想治疗才治疗，而不是根据病人的需要，根据最佳方案实施治疗。因此，我们希望能够建立一个全程的规范化的管理治疗。
我国40岁以上有任意危险因素人群，低剂量螺旋CT筛查肺癌效果最好……华西医院近几年职工中唯一一名肺癌晚期因未做筛查错失机会
肺癌精准诊治的总体思路有其关键环节，首先是肺结节的精准检出，如何做到精准检出？大家都知道肺癌早期能够有形态学表现时，就是一个结节，而我们把早期的小结节检出来是至关重要的，所以需要建立适合我国的肺癌筛查方案。筛查出结节，还需要找到新的评估方法，包括影像学、分子诊断等方法，评估它恶性可能性的大小。最后是肺癌的规范化治疗，一定要多学科合作提出规范化的合理方案，进行全程治疗。通过对关键问题的梳理，提出有针对性的对策，目标是能够使肺癌的早期诊断率进一步提升，5年生存率进一步的提升。
分享一个病例：这是2017年到我门诊就医的一个病人，女性，47岁，事业单位中层干部。她在2013年体检发现左肺上叶胸膜下有一个淡薄小结节影，2.5毫米。当时没有进行治疗。2014年进行常规体检，同样的部位发现了7毫米的结节，但仍然没有治疗。可以说两次体检根本就没有被发现，属于漏诊。2015年体检时发现结节已经长到2.7厘米，需要做手术，按当时的评估为Ⅰ期，手术恢复很好，患者很快投入到工作中。2017年，满两年复查来到我们的门诊，希望看一看恢复情况如何，但是一看，双肺已经广泛转移。
从该案例可见，如果在患者2013年结节2.5毫米时不漏诊，即便到2014年结节7毫米时通过精准评估，仍不会导致双肺广泛转移。因为结节在1厘米以内复发率较低，5年生存率可达92%以上。
如何发现这样的小结节？有一个叫《国际肺癌行动计划》的经典研究发表在新英格兰杂志上，称低剂量螺旋CT筛查可发现比较小的肺癌，并且可以治愈。因此美国启动国家癌症肺癌筛查计划，一方面通过低精量螺旋CT作为筛查，另一方面以X线作为对照，对比两者对肺癌的死亡率影响情况。该研究结果发表在新英格兰杂志，结果表明，低剂量螺旋CT较常规普通X光平片进行肺癌筛查，能够使肺癌死亡率降低20%。表明低剂量螺旋CT对筛查有效，目前世界各国都将其作为肺癌筛查的首选方法。
肺癌筛查主要是对哪一些高危人群进行筛查呢？国外采用的是55岁以上的、有重度吸烟的，作为低剂量螺旋CT肺癌筛查的对象。但这样的人群适合于我国吗？我们首先进行了临床流行病学调查，发现我国肺癌高危人群的年龄逐渐年轻化，40岁以上有21.34%。同时肺癌的危险因素在我国相对而言比较复杂，不是单一的吸烟，包括环境的暴露、肿瘤家族史、既往疾病史等，这表明国外的筛查人群不适合我国。我们进一步进行真实世界的研究，发现在我国人群中，特别是小于50岁的占20.3%,因此若按国外标准的55岁以上作为肺癌筛查人群，起码将漏掉20%。吸烟是肺癌必备的高危因素，但我们进一步发现我国真实世界的非吸烟肺癌接近一半，从2008年的40%左右跃升到现在约为47%。如果这一部分病人不进行筛查，将漏掉一半肺癌。
为何我国与国外有差异？我国的肺癌有无分子特征呢？我们进行了多组学，包括基因组学、转录组学以及表观遗传组学等的相关研究，进一步发现，中国的肺癌具有特异性的分子特征。
进一步看，中国的年轻的、不吸烟的肺癌相对较多，我们对45岁以下、年轻非吸烟的女性肺癌进行全基因的二代测序研究，结果发现她们的基因突变与吸烟的有所不同。比如EGFR突变在肺腺癌人群中突变率是39%，TP53在肺腺癌当中突变率是44%，非吸烟者TP53的突变是减少的。KRAS的年轻患者更高，说明有其独特的分支机制。
临床中常常发现有肺癌家族史的患肺癌几率更大。有无相应的风险基因或是驱动基因呢？我们就四代都有原发性肺癌的家系进行研究，结果发现31个新的候选基因，进一步证实有两个基因与非小细胞肺癌的发病可能相关。
有这样的分子学基础，就表明我国与国外不一样。那么，哪一个年龄段最好呢？我们进行了低剂量螺旋CT的效能实验。研究结果发现，40岁以上LDCT筛查的约登指数最大，筛查效能最好。低于30岁或高于50岁都不是最好。那么，40岁，如果没有危险因素，行不行呢？我们又进行40岁以上不同危险因素的研究。研究结果发现，所有40岁以上的人群，肺癌的筛查率仅为0.51%，但如果有一个危险因素加在一起，能达到1.21%。如果是重度期间，比例还会增加。因此表明，在我国，40岁以上、有任意一个危险因素，进行低剂量螺旋CT筛查肺癌是最好的。
为此，2019年我国发布的《肺癌筛查与管理中国专家共识》中，更新了过去的一些高危人群，改成了40岁以上有任意危险因素，都作为肺癌筛查的主要人群。
在华西医院，我们所有的职工40岁以上的，都进行了低剂量螺旋CT筛查，结果从2015年到2019年，共发现65个肺癌，并且全部都是早期肺癌。但非常可惜的是，我们曾有一个退休职工，没有进行筛查，我们多次给他打电话请他做体检，他都没有来，到最后发现肺癌时已经晚期。因此，他也是近年来华西医院职工中发现肺癌唯一的一例晚期，恰好没有参加肺癌筛查，由此也可印证筛查的重要性。
建立4万多肺癌人群的可视化、结构化、智能化数据库，创立基于Web的胸部CT的肺部结节半自动标记系统和深度学习肺部结节的自动检测系统，检出灵敏度高达95.72%
正因为有筛查，我们发现的结节大部分都是良性结节，特别是来自不同筛查实验的数据告诉我们，20%到50%的人群可能都有肺部结节，但90%以上都为良性。这又给我们带来另外一个思考，筛出来的结节要如何才能精准地诊断？
为此，我们首先想到了要进一步创新影像学的技术。影像学技术当中有两个进展最大的，一个是影像组学，一个是人工智能。二者都需要建立临床资源数据库。我们建立了4万多肺癌人群的临床资源数据库，库里既有临床的信息也有影像学数据，还有病理信息、基因信息，再把这个库变成可视化、结构化、智能化的一个数据库，为后续的影像学的研究提供大数据支撑。
有了这样的大数据，首先我们就想看看人工智能能不能把刚才举例的2.5毫米、3毫米、5毫米这样的结节筛查出来。首先大数据要去标记这些结节，再让计算机去深入地学习、标识。所以我们创立了基于Web的胸部CT的肺部结节半自动标记系统，这样就能够使它增加精准性，更加节约时间。我们又建立了深度学习的肺部结节的自动检测系统，所以就能通过人工智能把这些小结节检测出来。再观察检测出来的结节灵敏度能够达到多少？对5-8毫米结节的检出率，灵敏度能达到95.72%。与医生的眼睛相比较，它比中年资医生检测准确率的80%左右、低年资医生检测准确率的40%左右还要高，因此，人工智能明显地提高了它的敏感性。
结节检出之后，最关键的是鉴别它的良恶性，影像组学能否帮助我们呢？我们对5-20毫米的肺部结节患者共1800多例，其中恶性700多例，良性400多例，一共纳入了1171例进行影像组学研究。通过数据提取和对数据再进行特征提取、分析，结果发现所有结节，无论训练集还是验证集，效能都能达到90%以上。
实性结节预测模型也分别能达到90%和接近80%。因此，通过影像组学来预测良恶性，无论是所有结节还是实性结节，都有很好的预测性。
很多磨玻璃结节常常被误诊为是炎症，而磨玻璃结节常常恶性比例比较高，一定要避开我们过去所说的「所有磨玻璃结节都是惰性」。这个病人是2011年发现了一个小的磨玻璃结节，2012年时变了，特别是2014年广泛转移，与它的生物学特性有明显关系。所以我们也构建这样的影像组学模型以进一步地鉴别它。但训练集和验证集都能够达到接近78%、77%的准确率。总的来讲，能够使2/3以上判断准确性，但是还不够，我们希望它还能够进一步提升。
这也是促使我们想到人工智能的原因之一。人工智能能否进一步提升良性和恶性的鉴别力呢？人工智能面临最大的挑战有两个：第一，数据与数据之间的平衡性；第二，要大数据。平衡性是诊断良性结节，因为病理证实的良性结节数量相对而言比较少，做手术切除的大部分是恶性结节，要解决这个问题，怎么办？于是我们构建了华西医院的多维度、多尺度的，与价值平衡的人工智能的深度学习方法来进行良恶性结节的鉴别。结果显示，其敏感性准确性能达90%，这项工作成果也发表在了计算机领域中比较权威的杂志。
可以说，鉴于人工智能在前面的工作中打下的基础，今年的新冠疫情中，我们用人工智能在鉴别方面也发挥了非常好的作用。因为大家都知道，新冠首先要诊断，如果只是等待核酸的检测，等待时间较长，能否通过人工智能鉴别它是新冠还是非新冠？还是其它病毒？还是其它细菌的肺炎？我们建立了一个辅助诊断系统，能使诊断新冠肺炎的敏感性和特异性达到90%以上，更关键是它能够预测到会不会转变成重症或危重症。大家都知道重症危重症是新冠肺炎致死的一个关键因素，如果能提前预测它，就能够提前给予防治。这项工作也发表在《cell》的正刊上。
分子标志物和免疫系统都能帮助我们鉴别诊断，一旦通过结节大小、模型都没办法评判结节的良恶性风险时，加上「7种自身抗体」一起评估效果较好
分子标志物能否帮助我们鉴别良恶性呢？首先看看传统的标志物。应该说现在所有的传统标志物对于早期肺癌的诊断，敏感性都较低。如何找到一个敏感性较高、特异性较高的分子标志物辅助诊断？这是所有科学工作者、临床医生所希望的。
肺癌免疫反应也是给我们带来新思路的一个方面。我们知道肺癌发生发展的过程，从最早期基因的变化到分子表达异常，再到细胞增生、形成结节，再到原位癌，进而变成微浸润性癌、浸润性癌的过程。在这个过程中，细胞已经变了，与正常的细胞不一样，相当于异物。因此早期机体对癌细胞会产生免疫反应。虽说它未能形成一个结节，但它已经有癌细胞，已经异常，免疫系统就要发挥作用，它刺激B细胞产生抗体。那么，我们能否检测抗体，来看看患者早期是不是有特异性的抗体，因而反应出患者是不是有癌细胞呢？
应该说，出现了一个喜讯。这个喜讯是2017年发表在《J Thorac Oncol》杂志上的一个研究。它对1987例不确定的肺结节风险进行评估，协同在一起。上图可见，一个是仅仅根据结节大小评估，一个是既有结节大小，又加7种自身抗体在一起，两项评估。可以看出，它的效轮就要高一些，诊断的准确性要高一些。如果我们通过梅奥风险模型评估，不仅仅根据这个风险，再加上7种自身抗体在一起，有效性就明显增加了。因此，一旦通过结节大小、通过模型都没有办法评判良恶性风险时，加上7种自身抗体，效果就比较好。
英国从2012年开展12000例大样本随时对照研究，随访24个月，该研究主要对比用与不用7种自身抗体来发现的晚期肺癌多与少，结果可见，没有用7种自身抗体来发现肺癌的，三、四期肺癌的发生率多出很多，进而表明如果采用这个方法，一定能够使早期肺癌的诊断率增加。
进一步看肺癌自身抗体联合胸部CT辅助肺癌早期诊断，这是针对我国人群的一个研究。可见，一个是单纯型的CT，一个是CT加上7种自身抗体，黄色的是加了7种抗体，都比单纯的CT高，再一次验证答案。
华西医院进一步对早期自身抗体诊断的价值进行了研究，结果发现，如果单纯性地做其敏感性不算太高，但如果联合在一起，对肺癌早期诊断的敏感性、特异性都增加了，曲线型的面积都达到70%以上，应该说比其它的分子标志物好得多。
同时我们也进一步研究，看看有没有一些新型的分子标志物。我们从1000个抗体中筛查，结果发现4个较具特异性的高分子标志物，这4种高分子标志物的特异性和敏感性均能达到90%左右，因此这项工作我们也获得了专利，并且发表在《LUNG CANCER》上。我们也希望它能够在未来为肺癌的早期诊断发挥更好的作用。
肺癌精准诊治全程管理体系的建立可真正实现云平台数据共享，是5G支撑的智慧化全程管理
我们提出肺癌精准诊治体系的建立，首先对高危肺癌人群进行筛查，建立社区筛查队列和体检筛查队列，对筛查发现的结节，又建立随访的结节队列。对于高危的结节进行规范治疗。从设计就有多中心、多学科参与。
在结节检出中，我们充分利用人工智能。结节的评估中除了用上人工智能，还加入了影像组学。对于已确诊的肺癌，给予多学科的综合性治疗，包括手术、靶向、化疗、放疗的规范化治疗。在规范治疗过程中，还进行全程的管理和全程随访。
我们建立了肺癌的社区筛查队列，在两个地区，四川的绵竹市和四川成都市的龙泉驿区，共有13800多名40岁以上人群进行了肺癌筛查。同时也建立了体检人群筛查，省内多家医院的肺癌筛查队列，共12万多高危人群的肺癌筛查队列。形成这两个队列后，进行筛查评估、结节分类、规范治疗，通过筛查方案的制定，规范的随访和全程随访，实行5G支撑的智慧化全程管理。
在全程智慧化管理中，我认为信息平台非常关键。我们搭建了基于医联体的信息平台，在平台中既华西医院的医生，也有互联网医院以及医联体医院的医生，病人既可以在这个平台上应用，所有信息都放入云平台，包括影像学。因此，比如病人在华西医院做的CT，在云平台中的其它医院不用做，在其它医院做过的CT也不用再来华西医院重复做。在任何地方都可以调看病人的CT影像学资料。
要知道，真正实现共享影像学，一定要能够看得见所有影像学数据，而不是打印出来的一个胶片，把它放在云平台上就叫「影像云」，这样才能避免病人不断到多家医院反复做CT的问题。
只要建立了这样的数据，一定要实现共建、共享。我想，通过对40岁以上高危人群进行规范化的低剂量螺旋CT筛查，再进行精准的人工智能和影像组学的结节评估，并且对病人全程进行规范化治疗，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗，这样来实现重视高危、规范筛查、精准评估、全程治疗的肺癌精准诊治体系，最终的目标就不难实现，就有希望进一步提升肺癌的5年生存率，为更多肺癌患者带来福音。
在线答疑与讨论
主持人：有一位中年网友提到，他在今年的体检当中，发现右肺中叶有一个4×7毫米的磨玻璃样结节，他想请问李院长应该如何处置？
李为民教授：在体检时发现4-7毫米左右的结节，特别是磨玻璃结节，相对而言比较常见。作为临床医生来讲首先要去判断，还要进行详细的病史采集，比如年龄多大？是今年第一次发现还是以前发现的？病史当中有没有肿瘤家族史？最近有没有呼吸系统的症状等等，通过对病史的采集之后再判断下一步怎么处理。常规上怎么考虑呢？如果没有呼吸系统症状，尤其是新发的磨玻璃结节、斑片状影像，排除急性病变、感染等，最好1个月后或3个月后再复查，观察它是否为持续性的，再进一步根据结节随访的原则进行随访。如果是持续性的，原则上来讲半年后再随访。随访过程中重点观察密度的改变，或者是容积的改变，特别看直径时有时不一定准确，要去看质地。即使看最大径或最短径时，一定要在同一平面，因为它常常不是一个圆形的结节。除此之外，比较难诊断的病人，可以用7种自身抗体帮助鉴别良恶性。
主持人：有一位白女士问李院长，PET-CT对多大以上的肺结节检查效果会更好？有哪些指征可以做PET-CT检查，能够进一步甄别肺结节的诊断？
李为民教授：非常好的问题，PET-CT主要利用糖代谢增加，也就是只要能够糖代谢增加的所有疾病，都能够导致PET-CT检查是阳性。鉴于此，第一，对于一个结节，一般来讲我们主张是实性的结节，以及结节大于6毫米以上的，做PET-CT可能有一些帮助。对于一些磨玻璃结节或者是结节比较小的，常常会导致假阴性，因为磨玻璃结节常常表现出来惰性，惰性就表明代谢不太活跃，这时核素聚集的量也会低，尽管可能是恶性病变，这时表现出来是阴性；第二，PET-CT如果是阳性，也不能全部肯定就是肺癌，一定要根据它的临床状况进行判断。比如结核就可能出现假阳性，因此，既有假阴性，也有假阳性，做临床医生就一定要根据临床情况进一步细致地进行鉴别。
主持人：有网友问李院长，在肺结节肺癌全程管理的体系建设当中，各个学科该扮演什么样的角色？守好哪些关口？
李为民教授：非常好的问题。我们建立了多学科组成的肺结节肺癌的全程管理体系。在此过程中，首先要了解多学科是指每一个学科都在不同的位置发挥它应有的作用。比如体检中心，重点是建立高危人群的肺癌筛查队列，即体检的肺癌筛查队列，这个队列从高危人群的筛选到结节的发现，最为关键；呼吸与危重症医学科重点对发现的阳性结节进一步鉴别，进一步制定随访方案，在这些方面发挥更为重要的作用；对鉴别得比较好的，推荐给胸外科，病人阳性率就可能更高，同时漏诊率也就会进一步降低；胸外科对于高危病人或已诊断为肺癌需要手术的病人，应该完成规范化的肺癌治疗，尤其是外科手术治疗；肿瘤科是对一些手术之后需要化疗或需要进一步免疫治疗、靶向治疗的患者，承担综合性治疗，包括放疗在内的化疗以及靶向免疫治疗等。而呼吸与危重症医学科在此过程中，如果是我们发现的，仍应在肺癌的靶向治疗、免疫治疗中发挥重要作用。因为按照目前肺癌的治疗指南，首先看患者是不是肺癌，确定之后进行分期，如果是中晚期肺癌，首先要检测基因，有基因突变要进行靶向治疗。诊断在呼吸与危重症医学科，假如如果我们不能给患者合理的治疗，可能这部分病人就不能得到比较规范化的治疗，这是至关重要的。因此我们也呼吁，一定要让呼吸与危重症医学科的医生在靶向治疗、免疫治疗的方方面面做得更精、更优。当然 ，病理科要在病理诊断、分子诊断方面发挥更好的作用；影像科要在影像诊断以及影像学技术的创新，与呼吸与危重症医学科一起共同推进。每一个人，都应该在每一个环节中发挥重要作用。
主持人：有网友想请问李院长，7种肺癌抗体的检测高出多少对临床有临床意义？
李为民教授：非常抱歉，到目前为止我们还没有对这方面进行详细的研究，但在我的临床实践当中，如果高出它在正常值时表现为阳性的时候，此时我们就应该重视它了。但单独性地依赖于它是不是癌症或肺癌，不是这样去考虑的。一定要有影像学的改变，同时又有7种抗体当中某一个抗体的阳性，这样结合到一起再进行诊断。
主持人：网上有这样的辩论，关于肺部磨玻璃结节小于8毫米的团块，这样的磨玻璃样结节开不开刀？正方的观点是坚持小于8毫米的肺部磨玻璃样结节随访观察，根据动态变化再进行下一步的对策。反方的观点坚持小于8个毫米的肺部磨玻璃结节尽早开刀杜绝后患，杜绝浸润转移。请问李院长，您对辩论的观点如何看？
李为民教授：正方、反方都有他们的道理。但在我的临床实践当中，我是这样做的。无论8毫米还是8毫米以上的结节，重点看它的动态变化。如果它在变了，即使低于8毫米，我也让患者尽快手术。因为大于1厘米的结节复发率增高，5年生存率降低，这是第一个判断；第二，我们常用7种自身抗体来看，如果它是阳性，这时就有道理早期切除。因为如果8毫米以下，同时在变，如果自身抗体其中有一个是阳性，就提示它恶性的程度更大，没有必要再等。在这两种情况下，我建议尽快做手术。
本文完
今日头条排版：大奔
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢李为民教授的审阅修改！