肺凡基愈|错过直播了？“基因检测知多少”全程回顾在这里！
2019年6月16日，Haalthy肺腾助手邀请了上海复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科的孙思医生，为大家带来一场关于“基因检测”的精彩线上讲解。快来和肺腾一起回顾一下吧！未参与的小伙伴们也不会错失一个亿啦！
医生简介
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讲解整理
孙思医生这次线上分享的主要内容是：基因检测的适宜人群以及如何根据基因检测结果选择药物。
非小细胞肺癌中，腺癌占40%，是最多的人群；其次为鳞癌占30%；其他包括大细胞癌、肉瘤样癌、未分化肿瘤占30%。
目前，肺癌治疗模式从临床肿瘤学模式逐步转向精准医学治疗模式。早期，患者的肺癌分型是以组织学分型为主，分为腺癌、鳞癌等；随着精准医学的发展，现今肺癌分型转变为以基因分型为主，分为各个亚型。
这种模式的转变在鳞癌患者中还不明显，因为鳞癌患者的基因突变大部分以抑癌基因突变为主，然而抑癌基因突变在临床上很难作为药物治疗靶点，因此鳞癌患者使用靶向药物的效果不佳，因此对于鳞癌患者而言，可以不必做基因检测。
但是对于腺癌患者而言，基因检测很有必要，如EGFR、ALK等，也有相应的靶向药物。这些靶向药物不仅疗效高并且经过医保局的谈判，已经进入医保了！
是否所有的腺癌患者都需要进行基因检测呢？进行过根治性手术后是否需要进行基因检测呢？
对于大部分能够进行外科手术的患者而言，术后没有必要进行靶向药物治疗，即术后患者不需要进行基因检测。
对于分期较晚如IIB、IIIA期的患者，身体不能耐受术后辅助化疗，则可以进行基因检测，查看是否可以进行术后靶向治疗。
一般，分期较早的大部分I期患者不需要进行术后辅助化疗，II期、IIIA期患者术后使用辅助化疗，可以选择进行基因检测。
发生转移或者不能通过手术根治的患者尤其是肺腺癌患者，则必须要做基因检测。
一项研究显示，驱动基因检测为患者带来了更好的临床获益。如下图所示：
黑线代表驱动基因阳性，接受靶向治疗的患者；
红线代表无驱动基因的患者；黄线代表有驱动基因，未接受靶向治疗的患者；黑线患者的生存时间明显高于其他两者。
驱动基因检测方法包括
1) 传统的方法：RT-PCR方法、Sanger测序法、ARMS方法、FISH方法等，每一种方法都有对应的基因。
2) NGS技术，一次性可以对很多基因进行序列测定，目前可以检测出100、300甚至500左右的基因，有利于医生帮助患者进行药物选择。
针对EGFR突变，ARMS方法可以检测出29种基因突变，但是NGS方法可以检测出更多突变，医生获得的检测信息更多了。
另外，NGS方法在罕见基因突变检测上，更具有优势。例如，RET突变就是通过NGS方法检测出来的。2012年，从一名不吸烟的晚期肺腺癌男性患者中，使用NGS测序方法发现了RET基因融合突变。
RET融合在非小细胞肺癌患者中，发生比例在1%-2%之间。在EGFR、ALK、KRAS阴性突变患者中，对这部分患者进行RET融合检测，发现频率能提高16%以上。
这里提到RET基因融合，那么什么是基因融合呢？
基因融合是指由原癌基因和其他驱动基因相融合，进而导致细胞增殖，肿瘤产生。
RET是原癌基因，正常情况下，不发生作用，但是它与KIF5B或CCDC6等基因融合后，这些基因就类似于发动机，直接导致RET扩增，进而导致细胞增殖、肿瘤产生，这种基因就称为融合基因。
RET融合检测目前有以下几种检测方法！
1.免疫组化，临床上较少使用
2.FISH检测法，临床上最常用，也是检测融合基因重要方法
目前，治疗RET融合基因常用的药物有卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼，这三种药物都是多靶点抑制剂。
什么是多靶点抑制剂？
多靶点抑制剂指不仅仅针对RET融合基因，还针对其他体内存在的靶点，包括抗血管生成的靶点。
靶点越多，药物毒副反应越大。因此上述三种药物虽然对RET融合有抑制作用，但是副反应相对较大。
今年有一种专门针对RET融合突变靶点的药物：BLU-667，目前正在进行临床研究，副作用相对更小。
二代测序不仅可以检测出RET融合基因，也可以检测出ROS1基因。2012年，美国和韩国学者通过二代测序方法相继发现肺腺癌患者中ROS1融合基因。包括C-MET 14号外显子跳跃突变。
因此，经济条件允许的情况下，患者可以首选二代基因测序，因为不但可以发现常见基因突变，也可以提高检出率，从而提供患者更多药物选择的机会。
针对常见基因突变如：EGFR突变，有许多靶向药物，如：吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等，这些药物很多已经进入医保，包括ALK基因也有很多靶向药物。
针对罕见突变中的MET突变，可以使用克唑替尼；针对HER2扩增，可以使用曲妥珠单抗或阿法替尼；针对HER2插入突变，可以使用波齐替尼；针对HER2，可以使用卡博替尼等药物；针对BRAF，可以使用维洛菲尼；针对RET突变，可以使用卡博替尼、阿来替尼、阿帕替尼、凡德他尼以及BLU-667。患者通过二代基因测序可以发现罕见突变，目前针对罕见突变，很多药物正在研发阶段。这些新的药物也将带给患者新的治疗机会。
比如之前被誉为“抗癌神药”的拉罗替尼，是针对NTRK1的突变的，针对17种肿瘤，有效率达到75%，一旦发生该基因突变，应用拉罗替尼的有效率非常高。
恩曲替尼是针对ROS1阳性患者，有效率达77.4%；波齐替尼是针对EGFR20 号外显子插入突变，55%的患者可以从波齐替尼中获益。
RET融合突变也被称为“RET重排突变”，卡博替尼对RET融合突变有效率达31%左右，但是卡博替尼是多靶点药物，因此手足皮肤反应、腹泻等副作用也较多。
LOXO -292也是针对RET融合突变的，与“神药”拉罗替尼来自于同一家公司。该药物主要针对RET突变的非小细胞肺癌和甲状腺髓样癌患者。
有研究将LOXO -292 用于治疗这两类患者中，选取了82名患者。
这些患者中有49名携带RET融合阳性肿瘤，29名甲状腺髓样癌患者携带RET突变阳性；试验表明LOXO-292 疗法总缓解率达到77%，RET突变阳性的甲状腺髓样癌患者中，该疗法的总缓解率达到45%。
针对RET融合基因的最新药物——BLU-667，是由美国的Blueprint Medicine 公司开发的一种口服、强效、高选择性的、专门针对RET变异的小分子靶向抑制剂，由于具有高选择性，因此相较于卡博替尼、凡德他尼、乐伐替尼等多靶点抑制剂，它的副作用更小！
即使患者之前应用过化疗，应用BLU-667疗效也非常显著，60%的患者肿瘤缩小或消失。
这与既往化疗药物治疗时代不同，我们知道，如果患者在使用过一线化疗后，更换新的化疗药物时，有效率会大大降低。然而应用小分子化疗药物时，即使过去使用过其他药物，仍然会有很好的疗效。
BLU-667对铂类化疗后有疾病进展的RET融合非小细胞肺癌患者的治疗获得FDA突破性治疗认定。
今年3月，中国国家药品监督管理局已经批准了BLU-667在中国的I期临床试验，相信不久后就会听到临床招募开展的好消息。
直播就这样结束了？当然没有！下篇更精彩哦！又是满满的干货，！
未完待续...