EGFR单抗联合EGFR-TKIs治疗EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌初显疗效

晚期EGFR敏感突变阳性NSCLC精准靶向治疗的疗效与分子分型关系已经在临床实践中得到充分证实。EGFR小分子络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）目前已成为EGFR敏感突变型非小细胞肺癌的一线标准治疗。其中，阿法替尼是第二代EGFR TKIs，已在国内获批NSCLC一线EGFR敏感突变适应症。奥希替尼是第三代EGFR TKIs，也是众多国际指南EGFR敏感突变一线治疗的首选推荐用药，该药目前已在国内获批NSCLC一线EGFR敏感突变及后线T790M阳性的两个适应证。

EGFR-TKI治疗20外显子插入突变不敏感

然而，EGFR 20号外显子插入突变（EGFR 20ins）NSCLC患者对一代、二代和三代EGFR-TKI治疗的不敏感已被多项临床研究证实。一项临床研究对11例EGFR 20ins肺癌患者给予厄洛替尼治疗，仅3例获得部分缓解（PR），至肿瘤进展时间（TTP）仅为3个月。另据对LUX-Lung 2、LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的上市后联合分析显示，EGFR 20ins患者接受阿法替尼治疗的获益较其他突变患者最少，23例exon 20ins患者接受阿法替尼一线治疗的ORR为8.7%,中位PFS为2.7个月，中位OS为9.2个月，在所有EGFR突变患者中最短,提示阿法替尼单药对exon 20ins突变的疗效有限。

另外，2018年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）发布了美国的一项奥希替尼治疗晚期EGFR 20号外显子插入突变阳性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期临床试验初步数据（NCT 03191149），之前全身治疗的中位数为1（范围0~3），在所有接受奥希替尼治疗的17例患者中，仅观察到1例部分缓解，ORR为6％，中位PFS为3.7个月，5个月时的DCR为35%（6例/17例），结论为奥希替尼对EGFR外显子20突变的NSCLC患者的抗肿瘤活性有限。美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南也指出：大多数的EGFR 20外显子插入突变预示着临床上对TKIs耐药。

EGFR单抗+阿法替尼/奥西替尼，初显疗效

现阶段临床上主要参照无驱动基因NSCLC一线标准治疗即含铂双药化疗。目前该目标人群尚未有靶向药物批准上市，国内外临床指南中亦无推荐治疗方案，EGFR 20ins突变NSCLC治疗存在未满足的临床需求。虽然EGFR 20ins突变患者所占比例不高，但以中国乃至全球的肺癌患者基数而言，这仍是一个不容忽视的庞大群体。如能找到有效的治疗方案，无疑将极大促进肺癌患者总体生存的提升。

体外试验、动物模型以及小样本临床研究初步显示EGFR单抗联合阿法替尼或奥希替尼在EGFR 20ins中具有良好的治疗作用。一项研究采用细胞学体外实验和荷瘤小鼠体内实验发现，对于EGFR 20ins基因突变的肿瘤细胞，单用西妥昔单抗效果不佳，而西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼组成的联合方案可抑制携带部分突变的细胞或移植瘤的生长，西妥昔单抗可增强阿法替尼及奥希替尼介导的促EGFR 20ins细胞凋亡活性，同时也增强了对pEGFR和下游信号通路的抑制作用。

案例报道

①荷兰一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗方案用于4例临床患者，发现3例产生治疗应答，临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗有效率较高，2例患者曾因毒性而减量，总体而言毒性是可接受的，并且与阿法替尼-西妥昔单抗联合治疗的已知毒性特征相符。

②2019年ASCO发布了一项美国开展的I期临床研究（NCT02496663）初步结果：研究采用奥西替尼联合耐昔妥珠单抗治疗EGFR突变的NSCLC，其中队列D为EGFR ex20ins突变型NSCLC一线治疗后进展的患者，初步数据显示ORR率为50%（2/4），PFS为5.3个月，所有队列共55例受试者中，在27％（15例）的患者中发现了与药物相关的3级AE，主要是皮疹（7例，占13％），研究提示EGFR单抗联合EGFR TKI治疗是可行且可耐受的。

③中山大学肿瘤防治中心张力教授团队亦报告了奥希替尼联合西妥昔单抗或阿法替尼联合西妥昔单抗对于EGFR 20 ins的NSCLC患者有显著疗效，并提示联合大剂量奥希替尼或可作为耐受良好患者的治疗方案。

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以上研究提示EGFR单抗与EGFR TKIs联合治疗为具有EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌患者的治疗提供了一个极具潜力的新方向，有待大型临床试验进一步验证。

临床研究