胃癌与食管胃交界处癌的流行病学分析
中国是胃癌的高发国家，据估计2015年中国约67.91万人被诊断为胃癌，占新发癌症总例数的15.8 %，位列第2位[1]。从解剖学上看，胃癌包括贲门癌（源自贲门的肿瘤）和非贲门癌（源于贲门之外的其他胃部肿瘤）。胃癌和食管胃交界处（EGJ）癌是瘤心距离EGJ（以胃黏膜皱襞延伸的近侧缘作为标志）上下5 cm之内的肿瘤。胃癌与EGJ癌在解剖学上相连的特殊性，使得两者在病理分型、流行病学和影响因素等方面既相互关联，又存在差异。与胃癌发病趋势相反，EGJ癌的发病率在全球呈上升趋势。在中国的上消化道肿瘤发病聚集区，EGJ癌高发，由于该病确诊时多为晚期，且死亡率高，成为近年来消化道肿瘤研究的热点。现就胃癌和EGJ癌的病理分型、流行病学特点以及影响因素进行回顾，为胃癌和EGJ癌的进一步研究提供思路。
胃癌的病理分型以细胞生物学特性和组织形态结构为基础，由于不同类型胃癌的生物学行为和形态结构各异，分子机制和流行病学亦不相同，故现有种类众多的胃癌病理分型。常用的分型包括Borrmann分型、Lauren分型和世界卫生组织（WHO）分型，不同的分型系统各有其优缺点，适用于不同流行病特征的人群，但这些分型系统对临床治疗的指导意义不大，尤其不能对临床个体化治疗提供有效靶点。最新研究选取美国癌症基因组图谱（TCGA）项目中的295例胃癌患者，基于对胃癌分子和基因层面的特征分析，找到集中突变和扩增的基因集，提出了一种新的胃癌分子分型，包括EB病毒感染型、微卫星不稳定（MSI）型、基因组稳定（GS）型、染色体不稳定（CIN）型[2]，这些亚型显示出特有的基因组特征，为临床试验中胃癌患者的分组提供指导，同时也有助于探索特定类型胃癌患者的临床治疗以及胃癌个体化治疗中靶向药物的筛选。目前，胃癌分子分型检测技术花费大，同时缺乏针对胃癌不同分型的有效药物，根据胃癌的分子分型进行靶向治疗还比较困难，在临床实践中还没有实际的应用，所以关于胃癌的分子分型仍需进一步研究。
现有研究都将EGJ癌笼统地归为贲门癌，但两者在病理学、流行病学、病因学等方面均存在差异。Siewert根据流行病学、临床及病理学特征，将EGJ癌分为3个亚类：SiewertⅠ型：瘤心距离食管胃交界近端1~5 cm的肿瘤，此亚类肿瘤通常源于EGJ以上的远端食管，主要为食管腺癌；SiewertⅡ型：瘤心位于EGJ上下1 cm以内的肿瘤，也就是真正的源自EGJ的贲门癌；SiewertⅢ型：瘤心距离EGJ远端1~5 cm的肿瘤，其特征更与胃非贲门癌相似[3]。这三型EGJ癌在不同人群中分布不同，西方人群中Ⅰ型EGJ癌比例较高，而日本和中国人群中Ⅰ型EGJ癌少见，提示不同分型的EGJ癌具有不同的危险因素或病因，但如何根据不同的分型采取适宜的临床手段和方案才是病因学研究结果的最终目的。研究表明，EGJ癌是一种高突变性和异质性的疾病，且EGJ癌与胃癌的DNA拷贝数和基因表达存在差异[4]。在已报道的胃癌相关突变基因中，有49 %的外周血循环突变基因为EGJ癌所特有，以TP53、SYNE1、ARID1A最为常见。EGJ癌的靶向治疗，依赖于对EGJ癌发病相关致癌基因（如ERBB2、MET、MYC、EGFR、CDK6）、基因扩增和基因过表达的正确认识，因此如何进一步发现体细胞突变相关基因，从而指导临床治疗用药是下一步研究重点。
近20年来，全球胃癌发病率呈下降趋势，但仍居于恶性肿瘤发病率第5位，死亡率更是高居第3位[5]。据报道，全球每年约有99万例胃癌新发病例，约73.8万例患者死于该病[6]。胃癌的发病存在地域差异，东亚（如中国、韩国、日本）、东欧和南美是胃癌的高发地区。在中国恶性肿瘤发病率中，胃癌位列第三，是第二大癌症死因。据WHO最新报道，2012年中国胃癌发病率为29.9/10万，占世界胃癌新发病例的42.6 %，死亡率占世界胃癌死亡病例的45.0 %[5]。与欧美地区相比，中国胃癌的发病率高；与日韩地区相比，中国胃癌患者的早期诊断率低。
全球胃癌发病率呈下降趋势，但EGJ癌的发病率却呈上升趋势，这种相反的变化趋势在西方国家尤为明显。1992年到2010年，美国男性和女性的胃癌发病率分别下降1.7 %和0.8 %[7]，而EGJ癌的总体发病率在30年内增加了7倍[8]。近20年的肿瘤登记资料显示，中国多数地区食管癌和胃癌的发病率和死亡率呈下降趋势，食管癌高发区尤为明显。由于EGJ癌的临床症状、诊断依据和治疗原则与食管鳞状细胞癌很相似，在中国肿瘤登记中EGJ癌曾一度被归为食管癌。随着对EGJ癌认识的不断深入，自1998年，EGJ癌被视作'贲门癌'并被登记为胃部肿瘤的一个亚类。1998年至2002年，4个传统的'食管鳞状细胞癌'高发区（河北省磁县、河北省涉县、山西省阳城县、河南省林州市）肿瘤登记数据显示：男性上消化道肿瘤发病率为204.3/10万，其中食管鳞状细胞癌发病率为105.4/10万，胃非贲门癌发病率为54.3/10万，EGJ癌发病率为44.6/10万；女性上消化道肿瘤发病率为122.8/10万，其中食管鳞状细胞癌、胃非贲门癌、EGJ癌的发病率分别为75.8/10万、33.4/10万、17.6/10万，呈上消化道肿瘤聚集高发现象[9]。2005年山西省阳城县报道的恶性肿瘤死因顺位中，胃癌在男性和女性中分别位列第1位（89.31/10万）和第2位（43.98/10万），其中EGJ癌的男女合计死亡率为16.56/10万[10]。在上述中国上消化道肿瘤聚集高发地区，EGJ癌的高发是否与西方国家一致，是否均源于近年来发病率的快速增长？答案似乎是否定的，在山西省阳城县1998年至2002年调查中，EGJ癌占胃癌总数的46.3 %，而在2005年，EGJ癌比例下降至40.76 %[9]；河南省林州市在15年的中美协作营养干预试验中，前5年有34 %（442/1 180）的上消化道肿瘤为EGJ癌，而后10年这种比例下降为29 %（647/2 230）[11]。由此可见，在10年前中国传统的食管癌高发区，EGJ癌已很常见，而出现这种上消化道肿瘤聚集高发的现象，是否与之有共同的危险因素相关，还需进一步分析。
胃癌是恶性度较高的消化道肿瘤，预后较差。自1970以来，美国胃癌的5年生存率逐步提高，从1975年的15 %升高到2009年的29 %，再到2013年的31.1 %[12]，但仍然处于较低水平。全球胃癌5年相对生存率仅为20 %，中国胃癌患者的5年相对生存率为27.4 %。日本的5年总体生存率最高，其Ⅰ期和Ⅱ期胃癌患者5年总体生存率可达到70 %，这种高生存率可能与日本近年来开展的大规模早期临床筛检相关。各个城市癌症监测站点经过分析得出了不同地区胃癌患者5年生存率。手术被认为是胃癌最有效的治疗手段之一，1992年至2005年随访的958例经R0切除术后的中国患者5年生存率为46.0 %，同期随访的711例美国患者5年生存率为58.0 %[13]，可见胃癌术后长期预后生存率依旧偏低。
EGJ癌的预后同样不容乐观。美国大型调查结果显示，EGJ癌术后5年生存率仅为25 %~30 %[14]。国内关于EGJ癌的长期预后报道较少，西安交通大学第一附属医院2013年报道的382例EGJ癌患者中，Siewert Ⅰ型（6例）、Ⅱ型（220例）、Ⅲ型（156例）患者经R0切除术后5年生存率分别为0、29 %、23 %，三种亚型患者的5年生存率差异无统计学意义。由于Ⅰ型EGJ癌在中国发病率低，该研究中仅有6例Ⅰ型患者，其中5例为晚期，故5年生存率为0[15]。中国医学科学院肿瘤研究所比较了574例贲门癌患者和1 045例非贲门癌患者经R0术后预后情况，结果显示两组5年生存率分别为55.57 %和62.38 %，贲门癌患者预后较差[16]。临床上诊断的贲门癌多为晚期，治疗费用昂贵且5年生存率低，如何采用更先进的手段检测早期贲门癌，对EGJ肿瘤发病高发区更有现实意义。
胃癌的发病是多种因素导致的，环境和遗传在其病因学中共同作用。贲门癌、非贲门癌、EGJ癌的危险影响因素见表1。由于EGJ癌分型不明确，许多研究都笼统地将EGJ癌等同于贲门癌，故关于EGJ癌发病的危险因素研究较少。
非贲门癌、贲门癌与EGJ癌发病危险因素
非贲门癌、贲门癌与EGJ癌发病危险因素
| 非贲门癌 | 贲门癌 | EGJ癌 |
|---|---|---|
| 高龄 | 高龄 | UK |
| 男性 | 男性 | 男性 |
| 吸烟 | 吸烟a | 吸烟 |
| 饮酒 | - | - |
| 家族史 | 家族史 | 家族史 |
| 辐射 | - | UK |
| Hp | Hpa | Hpa |
| 高盐饮食 | - | UK |
| 高脂饮食a | 高脂饮食a | 高脂饮食a |
| 低纤维饮食a | - | 低纤维饮食a |
| - | 肥胖 | 肥胖 |
| - | GERDa | GERDa |
| NSAIDs | NSAIDs | NSAIDsa |
注：EGJ为胃癌和食管胃交界处；Hp为幽门螺旋杆菌；a该因素对疾病的影响未被证实，存在争议；-为该因素与对应疾病无关联；NSAIDs为非甾体类抗炎药；GERD为胃食管反流；UK为未查到相关报道
高龄是胃癌发病的危险因素之一，美国1995年至2005年随访的711例患者，中位生存年龄为61岁，其中<30岁和>75岁的胃癌患者比例分别为1 %和5 %；在同一时期，中国随访的958例患者中<30岁和>75岁的胃癌患者比例分别为1 %和26 %，中位生存年龄为69岁[13]。
与女性相比，男性患贲门癌的风险增加4倍，患非贲门癌的风险增加1倍[13]。发病的性别差异可能是由于环境暴露或职业暴露的差异所致。此外，有研究显示雌激素对胃癌有保护作用，女性绝经期推后或生育率增加均可降低胃癌发生率[17]。这种性别差异在EGJ癌的发病中同样存在，提示雌激素对EGJ癌的发病有保护作用，但口服避孕药或雌激素替代治疗与EGJ癌发病并无关联。
一项关于吸烟与胃癌的Meta分析显示，与不吸烟者相比，吸烟者患贲门癌的风险是从未吸烟者的1.87倍，患非贲门癌风险是不吸烟者的1.6倍；但与有吸烟史的人相比，这种患病风险会减弱[18]。在中国，一项基于人群的前瞻性队列研究对18 244例男性随访20年，发现吸烟/嗜酒会增加胃癌发病风险（风险比：1.59/1.47）[19]。
研究显示，吸烟与EGJ癌发病强相关（OR：2.18），长期吸烟与EGJ癌发病之间存在明显的剂量反应关系，戒烟可降低这种风险。另一项Meta分析显示，与不吸烟者相比，戒烟者EGJ癌的发病风险增加62 %，吸烟者EGJ癌的发病风险增加132 %[20]。
Hp感染是胃癌发生的重要因素，国际癌症研究机构（IARC）将Hp列为Ⅰ类致癌因子，是胃癌发生的最直接影响因素。2006年的一项研究收集1 228例胃癌患者，随访10年，发现Hp感染者发生非贲门癌的风险是未感染者的7倍[21]。一项Meta分析包含了6 695例非贲门癌患者，随访4~10年，结果显示Hp根除治疗与非贲门癌发生率的下降显著相关[22]。中国太行山南麓的河北井陉县、涉县为上消化道肿瘤集中高发地，Hp感染率高，胃癌的发病率及死亡率占恶性肿瘤的70 %~80 %[23]；山东临朐县为胃癌高发区，年平均发病率为42.36/10万，67 %成年人为Hp感染者，在进行Hp根除治疗后8年内，胃癌的发病率降低39 %[24]。这些研究提示胃癌的高发与当地居民的Hp感染情况存在关联。在以东亚型Hp感染为主的中国人群中，胃内不同位点的Hp感染情况不同，贲门小弯侧是Hp的主要定植部位，同时也是贲门癌高发位点，提示贲门癌发病与Hp感染密切相关。此外，西方国家的流行病学调查发现，Hp感染率下降的同时EGJ癌发病率升高，同时，芬兰和澳大利亚的病例对照研究显示，Hp感染与EGJ发病呈现负相关，即Hp感染是EGJ发病的保护因素（OR：0.31/0.41）[25]。目前这种保护机制尚不明确，可能与Hp感染造成的胃酸分泌减少、微生物菌落、细胞因子和激素的改变有关。此外，Hp与贲门癌发病呈正相关，而与EGJ癌发病呈负相关，这提示贲门癌与EGJ癌存在差异，不能完全等同。
高盐/含盐食物的摄入可能为胃癌的危险因素。一项Meta分析显示，高盐饮食使胃癌发病风险增高0.22倍[26]，盐可能通过直接损伤胃黏膜导致胃癌风险增加。一项病例对照研究包含422例胃癌患者和649例对照人群，结果显示高盐摄入组胃癌发病显著升高（高盐：OR为2.01；含盐量食物：OR为2.54）[27]。西方国家研究显示，高脂肪饮食和低纤维饮食是EGJ癌的危险因素[27]，但饮食对EGJ癌的作用机制不明确，究竟是通过导致肥胖间接引起癌症发病，还是作为独立因素直接影响EGJ癌发病需要进一步研究。
阿司匹林（ASA）或其他非甾体类药物（NSAID）的使用与贲门癌或非贲门癌的发病呈负相关。一项Meta分析显示，ASA摄入可降低胃黏膜癌变的风险（RR为0.72），其保护作用在非贲门癌及Hp阳性患者中最为显著[29]。ASA的摄入也被认为是胃癌预后的保护因素，在胃癌患者中，这种保护作用在随访10~20年间最为显著，并且随着治疗的持续效果逐渐增加。一项Meta分析显示，NSAID是EGJ癌发病的保护因素（OR为0.83），但并没有发现两者间存在剂量反应关系[30]。目前，尚无研究探讨上述药物对胃癌和EGJ癌发病的保护机制。
瑞典和澳大利亚的两项基于人群的病例对照研究显示，GERD与EGJ癌发病显著相关[31]，但影响机制尚不明确。现有研究认为GERD会引起食管交界处细胞肠上皮化生，同时反流的胃酸或胆汁通过直接氧化或与亚硝酸盐结合产生的反应产物损伤细胞，产生基因毒性效应，引起EGJ癌变。
腹型肥胖是现代社会主要的健康问题，与EGJ癌包括贲门癌相关。体质量指数（BMI）30~35 kg/m2的人群患EGJ癌的风险是BMI<25 kg/m2人群的3倍，BMI>40 kg/m2的人群患EGJ癌的风险是BMI<25 kg/m2人群的4倍[32]。一方面，腹型肥胖可直接导致GERD症状的出现；另一方面，肥胖导致脂肪新陈代谢活跃，产生了大量化合物，这些化合物在体内循环产生一系列代谢产物，如胰岛素样生长因子、瘦素，两者可通过诱导细胞周期改变，减少细胞凋亡，进而促使EGJ癌发生。
长期随访生存分析发现，对胃的辐射与胃癌发生风险存在剂量反应关系。此外，临床治疗过程中发现，同时接受高剂量辐射与甲基苄肼治疗后，患者患胃癌的风险增加77倍[33]。目前没有文献详细研究辐射与EGJ癌的相关性。
胃癌阳性家族史是胃癌发病的危险因素之一，这种影响是由家庭环境（如Hp感染）和基因的共同作用所致。遗传弥漫性胃癌（HDGC）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、珀茨-杰格斯综合征（PJS）均为胃癌发病的危险因素[34]。尚鲜见与EGJ癌发病相关家族史的文献报道。
近年来，EGJ癌的发病率呈上升趋势，且死亡率高，是消化道肿瘤研究的重点。但大部分研究都将EGJ癌等同于贲门癌，对EGJ癌的病理分型很模糊，对EGJ癌的流行病学、影响因素研究均较少，目前的研究证实了部分环境或遗传因素对胃癌的影响，但辐射、饮食、药物等与胃癌的关联性仍需进一步研究证实。此外，关于胃癌和EGJ癌的分子分型、病因学和早期检测方法仍不明确，需要进一步探索。
利益冲突 无
WangXZ, LiuKR, YuanFM，et al. An analysis of cancer mortality in 2005 in Yangcheng County，Shanxi Province[J]. China Cancer，2009，18(11):898-899.
ChenWQ, ZhangSW, ChenZF. An epidemiologic trend analysis on cardiac cancer in high incidence areas of esophageal cancer and gastric cancer in China[J]. Bulletin of Chinese Cancer，2008，17(12):998-1000.