整合医学之我见⑧　　慢性鼻

华中科技大学附属同济医院耳鼻喉科主任医师 刘争

　　慢性鼻-鼻窦炎是临床上非常常见的一种疾病，我国最新的慢病调查数据显示，慢性鼻-鼻窦炎的患病率大约在8%左右。目前无论是中国还是欧美，都根据是否合并鼻息肉将该病分为两个主要的临床类型。一种被称为不合并鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎，另一种被称为合并鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎。无论哪类，治疗手段都不外乎激素、抗生素和手术治疗，那么，疗效怎么样呢？

　　通常一个病人来了，我们首先会给他规范的药物治疗，药物治疗无效再给予手术治疗。但我们有这样的经验体会，在使用药物治疗期间，病人的症状可以控制，可一旦停药，有相当一部分病人症状会反复。美国的一项研究显示，在药物治疗期间，几乎100%的病人都对药物有效。但两个月治疗结束停药后，再随访半年，大约60%的病人症状复发。

　　药物治疗如此，手术治疗怎么样呢？鼻内镜手术已相当成熟，但英国的研究显示，两类慢性鼻-鼻窦炎术后5年的复发率均为20%左右。能不能防止病人复发，对于鼻科医生来说仍然是一个很严峻挑战。

　　相同诊断 疾病群体不同

　　关于慢性鼻-鼻窦炎的流行病学，我国的调查发现，在不同区域，慢性鼻-鼻窦炎发病率存在一定差异。慢性鼻-鼻窦炎同过敏性鼻炎、哮喘、COPD、甚至痛风，都有非常强烈的关联，它与吸烟也有明显关联。但是，慢性鼻-鼻窦炎的诊断指南是非常简单的，如果病人有鼻塞和鼻腔分泌物两个主要症状之一，再具有一个次要症状，再加上一些影像资料的支持，就可以诊断为慢性鼻-鼻窦炎。可见，指南对慢性鼻-鼻窦炎的诊断，实际上主要是一个症状性诊断，这意味着有很多不同原因的疾病都被涵盖在内，也就是说慢性鼻-鼻窦炎实际上涵盖了多种原因引起的，不同的疾病群体。

　　目前临床上对慢性鼻-鼻窦炎这个疾病群体，采用的是均一化的治疗，无论用激素、抗生素或手术治疗，治疗前都没有进行甄别，也不可能在临床上取得非常好的疗效。

　　现今有很多因素被认为与慢性鼻-鼻窦炎发病有关，比如生物膜的形成、真菌感染、过敏、大气污染等。但事实上没有一种独立的发病因素被确认，多数只是诱发或易感因素。虽然如此，但无论哪一种原因它都会导致鼻黏膜慢性炎症的改变，如果明确了鼻黏膜本身慢性炎症改变的实质，无疑可以帮助我们找到一些蛛丝马迹，能够提高目前临床上的疗效。

　　都是炎症 发病机理有别

　　慢性鼻-鼻窦炎患者，病变黏膜中可以看到大量的炎性细胞浸润。不合并鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎和合并有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎，虽然临床上的主要症状都是鼻塞和鼻腔分泌物，但实际上它的炎症状态是不一样的，B细胞和T细胞的浸润，在合并有息肉的患者中要明显多于不合并息肉者，临床上疗效差的病人，可能更多的是合并鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎。

　　国人合并鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎中，有嗜酸粒细胞增高的占比不到50%，然而白种人高达80%以上。现有绝大多数RCT研究主要来自于白种人，这些结果是否适合中国人呢？如果看它的病理改变，我们一定会提出质疑。这种嗜酸粒细胞炎症是怎么产生的呢？

　　T细胞在嗜酸粒细胞炎症的发生中占有非常重要的地位，Th17细胞在白种人基本是缺失的，但在亚洲人群，包括中国人群，Th17细胞的反应明显增强，而常用的激素治疗或克拉霉素治疗，其实对Th17反应并没有明显的抑制作用。大约50%的合并息肉的慢性鼻-鼻窦炎患者表现为Th2增加。

　　如果T细胞存在异常，意味着在不同鼻息肉中存在DC细胞也就是抗原提呈细胞不同，那DC细胞的功能是不是有区别呢？它又受什么调控呢？尘螨是怎么跟DC细胞接触的？为什么在相同环境中，有人患病有人不患病？一个个问题接踵而至，引导着我们慢慢探寻。

　　通常讲鼻息肉或过敏性鼻炎，都会想到一个很重要的因素，就是变应原在起很重要的作用。嗜酸性细胞性鼻息肉的外周血和局部组织中IgE都是增高的，如果把特异性体质阴性的患者单独拿出来比较，依然可以发现局部IgE水平升高，这意味着在鼻息肉局部组织看到的IgE不是来自全身，而是由病人病变组织局部产生的。采用分子生物学的方法，我们进一步证实鼻息肉组织IgE主要不是来自外周血，而是在鼻息肉组织局部产生的。这种IgE 最后可导致局部的嗜酸粒细胞性炎症。

　　多项研究 理清治疗思路

　　简单来说，嗜酸粒细胞、IgE等每个因素在发病中的作用，最终都会影响到临床治疗的决策和临床治疗的选择。

　　李华斌教授曾做过的一项小样本研究，提示国人鼻息肉的中性粒细胞越高，对口服糖皮质激素反应越差。为什么会出现这种现象？中国人鼻息肉是Th1和Th17细胞反应明显增强，口服糖皮质激素只能很好抑制Th2反应，对Th1反应没有明显作用。

　　上皮细胞分泌的一种细胞因子TSLP在诱导DC细胞和促进嗜酸粒细胞炎症反应中有非常重要的作用。2014年《新英格兰医学杂志》发表了一篇二期临床研究，发现哮喘的病人如果给予抗TSLP治疗，可以明显抑制激发的水平。

　　如前所述，IgE主要由鼻息肉局部产生，这个观点非常重要。有研究证实，如果IgE主要由全身产生，那针对IgE的治疗应该对过敏性患者更加有效。如果它是局部产生就意味着疗效和患者全身的过敏体质没有关系，这项研究事实上也发现，治疗对于过敏性和非过敏性的鼻息肉都是有效的，这就说明它抑制的靶点不是全身而是在局部。

　　2016年《美国医学会杂志》又发表了Bachert团队的发现，拮抗Th2细胞因子受体可以明显缩小息肉的体积，达到很好疗效。鼻科医生在临床上治疗鼻息肉病人都有一个困惑，疾病评价不像血压或血糖有非常客观的标准，所以要给鼻息肉或鼻窦炎寻找一个客观的生物学标记物。我们的研究发现，外周血嗜酸粒细胞，可以基本反映组织中嗜酸粒细胞的状态，相关性达到79%以上。我们最近还发现外周血嗜酸粒细胞的波动可用来预警病人症状的波动以及息肉的变化。

　　对临床医生而言，关注这众多的研究成果，把它们整合到一起，必然有助于我们的临床决策。我们可以先细分病人再给予个性化的治疗。从科研的角度看，我们努力阐明鼻息肉的发病机制，为的是明确可靠的临床分型，寻找客观的生物学标记，由此帮助临床医生进行诊断和治疗。这是鼻窦炎诊疗中的任务和方向，也是人们对整合医学寄予厚望的地方。