男女吸烟危害不同？女性比男性难戒烟？这可能也跟肠脑有关
吸烟是心脑血管疾病、癌症和慢性阻塞性肺病等多种疾病的可预防危险因素之一，已成为中国乃至全球的公共卫生问题。中国是世界上最大的烟草生产和消费国，吸烟人数约占全球的28%。尼古丁是烟草的主要活性物质，主要通过肺泡传递到肺部并快速被吸收，它也可以通过皮肤和胃肠道被吸收。众所周知，尼古丁对人体有多种危害，包括影响代谢率、食欲以及对体重的调节。尼古丁与神经系统之间的相互作用也非常有趣，因为它很容易通过血脑屏障，影响神经活动来改变人类行为。尼古丁会刺激大脑释放多巴胺，这与奖赏系统高度相关。此外，尼古丁也可以调节多种神经递质的水平，比如五羟色胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸和谷氨酸，这些可以进一步影响人类的认知、学习和记忆。
肠道微生物在膳食纤维消化、免疫系统发育等过程中发挥着关键作用。近年来，肠脑轴引起了越来越多的关注，越来越多的证据表明肠道细菌对中枢神经系统活动及宿主行为具有深远影响，肠脑轴的化学信号参与其中。抑郁和焦虑等神经系统疾病通常与肠道细菌的改变有关，而补充鼠李糖乳杆菌可以改变小鼠中枢神经系统中与应激相关的关键脑区γ-氨基丁酸受体的表达并改善焦虑样行为。
细菌产生的一些物质，特别是神经递质、促炎症调节因子和神经活性代谢物等，作为肠脑轴的关键化学信号在细菌与中枢神经系统的相互作用中发挥重要作用。然而，肠道菌群也可能受到一系列环境因素的影响，比如抗生素和重金属。肠道菌群的紊乱可以影响正常的肠脑交流和改变中枢神经系统的活动和宿主行为。例如，抗菌剂诱导的肠道菌群紊乱可增加海马脑源性神经营养因子的表达和影响小鼠的探索行为；一些抗生素也已经被发现可以改变动物行为，可能是通过扰乱肠道细菌和神经系统的正常相互作用。然而，关于尼古丁是否会扰乱肠道菌群以及是否影响参与肠脑交流的化学信号目前并不清楚。
以前的研究表明，尼古丁的影响是具有性别差异性的。例如，早期的研究表明雄性动物比雌性动物对尼古丁诱导的Y迷宫活性的抑制更加敏感，而雌性比雄性表现出对尼古丁诱导的自发活动具有更高的反应性。动物研究也表明，尼古丁对大鼠大脑中烟碱性乙酰胆碱受体的调节具有性别差异。同时，性别也是决定肠道细菌与外源性物质暴露之间额相互作用的重要因素。之前的研究也表明，接触砷和有机磷会对雌性和雄性小鼠的肠道菌群产生不同的影响。然而，性别差异在尼古丁与肠道细菌的相互作用中的潜在作用尚未被研究。
近日，一项发表在《Chemical Research in Toxicology》杂志上的研究中，研究人员分析了口服3个月尼古丁对雌性和雄性C57BL/6小鼠的肠道菌群及其代谢谱的影响。结果表明，尼古丁对肠道菌群的影响具有性别差异，并发现尼古丁对改变肠道细菌与大脑之间相互作用的化学信号的影响。
尼古丁以性别依赖的方式改变小鼠的肠道菌群
尼古丁处理的小鼠的肠道菌群与对照组小鼠明显不同。如论如何处理，雄性小鼠和雌性小鼠的肠道菌群都明显不同，说明性别在塑造肠道菌群中的作用。尼古丁对肠道菌群的影响也表现出性别的差异：在尼古丁处理的雌性小鼠中，克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）、厌氧支原体科（Anaeroplasmataceae）、F16、芽孢杆菌目一个未知的科以及RF39细菌的数量显著降低；而在尼古丁处理的雄性小鼠中，F16、苏黎士杆菌科（Turicibacteraceae）和消化球菌科（Peptococcaceae）细菌大大增加，脱卤素杆菌科（Dehalobacteriaceae）细菌明显减少。
尼古丁扰乱肠道菌群的碳水化合物代谢途径并特异性的降低雄性小鼠体重增加
对照组和尼古丁处理组的雄性或雌性小鼠的基础体重没有统计学上的明显差异。13周后，接受尼古丁处理的雄性小鼠体重增加明显降低，而雌性小鼠无明显差异。尼古丁处理的雌性和雄性小鼠的多条碳水化合物代谢途径明显改变。具体来说，雄性小鼠的乙酸合成基因，包括乙酸激酶和磷酸乙酰转移酶显著增加；而雌性小鼠中丁酸合成基因，比如丁酸激酶、3-羟基丁酰辅酶 A 脱水酶和乙酰乙酰辅酶A还原酶明显增加。这些结果表明，尼古丁对肠道菌群碳水化合物代谢和宿主体重增加的影响具有性别特异性。
尼古丁也性别特异性的显著影响肠道菌群的组成。肠道细菌在宿主能量供应和调节中发挥关键作用，肠道菌群的不同变化可能导致宿主能量稳态的不同改变。在性别特异性的肠道菌群变化和体重增加之间也确实发现一些潜在的联系。例如，克里斯滕森菌科的细菌在尼古丁处理的雌性小鼠中显著降低而在雄性小鼠中却略微增加；而克里斯滕森菌科的细菌在体质指数较低的个体中丰度较高。此外，丁酸被认为是肠道上皮细胞的主要能量来源，而本研究发现丁酸合成基因在雌性小鼠中明显增加。然而，乙酸可以抑制食欲，结肠中乙酸的增加可以提高大脑中的乙酸水平和减少食欲，而乙酸合成基因在雄性小鼠中则明显增加。因此，尼古丁导致的肠道菌群和功能基因的差异改变可能在一定程度上导致尼古丁对宿主体重调节的性别差异。
尼古丁特异的增强雄性小鼠的氧化应激反应和DNA修复基因
除了碳水化合物代谢相关的基因，尼古丁处理的雄性小鼠多种氧化应激反应基因也明显增加。超氧化物歧化酶（SOD）是一种重要的抗氧化酶，可以将毒性较高的超氧化物转化为毒性相对较低的过氧化氢。同样，羟酰谷胱甘肽水解酶，又叫乙二醛酶II，是乙二醛酶系统的一种组分，这是另一种与谷胱甘肽代谢相关的抗氧化系统。尼古丁处理的雄性小鼠中锰超氧化物歧化酶以及乙二醛酶II基因显著增加。其它一些与氧化应激反应有关的基因，包括γ-谷氨酰转肽酶、氧化还原敏感转录因子也明显增加。然而，在尼古丁处理的雌性小鼠中没有氧化应激反应相关的基因发生明显改变。
尼古丁扰乱粪便代谢组
除了扰乱肠道菌群和功能通路以外，粪便代谢组也发生了明显的变化。雄性小鼠和雌性小鼠的变化模式明显不同，雄性小鼠的大多数代谢物明显上调。
研究发现许多具有不同的结构和生物功能的代谢物受到影响。值得注意的是，研究发现多种作为神经递质或神经递质合成前体的氨基酸的水平在尼古丁处理雌性和雄性小鼠粪便样本中发生了不同的变化。在雌性小鼠中，苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸、丝氨酸和甘氨酸显著增加；而雄性小鼠中，苯丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸和γ-氨基丁酸明显增加，甘氨酸、丝氨酸和天冬氨酸显著降低。
产生神经递质及其前体是肠道微生物影响大脑活动的主要途径。尼古丁可以改变粪便样本中多种神经递质的水平，这可能会改变宿主体内神经传递的水平。酪氨酸和苯丙氨酸是多巴胺的前体，可以在大脑中转化为多巴胺。之前的研究发现大剂量的酪氨酸和苯丙氨酸可以提高多巴胺的合成，而饮食中缺乏酪氨酸和苯丙氨酸会降低大脑中的多巴胺水平。尼古丁可诱导多巴胺的释放，增加细胞外的多巴胺水平以激活大脑中的奖赏系统，这在成瘾的形成中起着关键作用。
同时，尼古丁处理的小鼠谷氨酸显著增加；谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，与尼古丁诱导的大脑奖赏系统激活密切相关。有趣的是，研究同时也发现尼古丁处理的小鼠粪便样本中γ-氨基丁酸显著增加，γ-氨基丁酸是人类大脑中主要的抑制性神经递质，在控制中枢奖赏系统中起关键作用。那么是什么导致了γ-氨基丁酸水平的升高呢？早前的研究发现，肠道细菌可以合成γ-氨基丁酸，而这直接与血浆γ-氨基丁酸的水平相关。假单胞菌属（Pseudomonas）和节杆菌属（Arthrobacter）的一些细菌能够降解尼古丁产生γ-氨基丁酸，肠道中的某些细菌也可能利用尼古丁产生γ-氨基丁酸。肠道细菌的分解可以减少宿主对尼古丁的生物利用率，而宿主肠道细菌不同的转化能力可导致对尼古丁不同的敏感性。
其它重要的神经递质，比如甘氨酸、丝氨酸和天冬氨酸，只在尼古丁处理的雄性动物中减少。天冬氨酸在结构上与谷氨酸相似，可以作为一种弱的神经递质激活谷氨酸受体。甘氨酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）的激动剂。甘氨酸转运蛋白-1可以调节甘氨酸与NMDA受体的结合，而甘氨酸转运蛋白-1抑制剂可以影响多巴胺神经元中NMDA受体的激活。丝氨酸具有与甘氨酸类似的功能。因此，雄性小鼠中甘氨酸、丝氨酸和天冬氨酸的减少可能减弱尼古丁诱导的谷氨酸受体的激活。有趣的是，许多研究表明女性戒烟更困难，且女性渴望尼古丁的动机更强。雄性和雌性小鼠神经递质变化的差异可能部分导致这种尼古丁依赖的性别差异。
除了神经递质，一些对神经系统具有重要调节功能的代谢物在尼古丁处理的小鼠粪便样本中也发生了改变。例如，焦谷氨酸明显增加，在雄性小鼠中更加明显；而亮氨酸、2-酮亮氨酸、尿酸和犬尿喹啉酸只在雄性小鼠中有所增加。焦谷氨酸可以穿过血脑屏障，而口服焦谷氨酸可以导致在大脑中的积累。焦谷氨酸能够抑制突触体对谷氨酸的吸收并诱导脑内神经元的损伤。此外，支链氨基酸和2 -酮衍生物之间的转化对于中枢神经系统谷氨酸代谢的稳态非常重要。尼古丁引起的雄性小鼠亮氨酸和2-酮亮氨酸的紊乱可能影响谷氨酸代谢的平衡。在尼古丁处理的雄性小鼠粪便样本中，犬尿喹啉酸和尿酸的水平显著增加，而雌性小鼠没有明显变化。犬尿喹啉酸是色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的产物，它具有类似于神经递质的功能。尿酸可以通过减少氧化应激来保护神经元免受谷氨酸毒性的影响，这对神经退行性疾病是有益的。因此，尼古丁诱导的雄性小鼠和雌性小鼠中神经活性物质尿酸和犬尿喹啉酸的不同变化也可能导致尼古丁诱导的性别特异性的影响。
总之，尼古丁可以诱导雄性和雌性小鼠肠道菌群的不同变化，包括菌群组成、功能基因和代谢组。这些紊乱会影响肠道和大脑之间相互作用的化学信号传递并进一步调节尼古丁对神经系统的影响。
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