果然不负国家期望！干细胞促进创面愈合有了最高等级临床证据
作者：成都中医药大学 烹鱼堰
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2019年12月国家卫生健康委员会发布了关于“体表慢性难愈合创面（溃疡）诊疗管理工作”的通知，并且强调各级卫生健康行政部门和各级各类医疗卫生机构要高度重视体表慢性难愈合创面诊疗工作。
可见，国家对慢性难愈合创面的重视程度，另一方面也反映出了慢性难愈合创面的治疗具有一定的难度和挑战。
近年来，相信大家会看到一些关于干细胞治疗慢性难愈性创面的报道，今天我们一起来揭开慢性难愈合创面神秘的面纱，看看干细胞是如何不负众望？
温馨提示，后面图片可能有些视觉冲击哦~
难愈性创面
它到底是什么？
首先我们来看看慢性难愈合创面是什么？
通常来讲，慢性难愈合创面是指由各种原因（感染、微循环障碍、全身营养不良等）引起的经1个月以上治疗未能愈合，且无愈合趋势的创面。
想必小伙伴们都有磕伤、摔伤、划伤的经历吧（神眷顾的孩子请默默滑走），正常情况下皮肤遭到破坏所形成的开放性伤口在几天或者十几天便会结痂愈合，而慢性难愈合创面却剑走偏锋，迟迟不肯愈合，创面大多出现严重感染，伴有大量脓液、腐肉和恶臭。而常见的慢性难愈合创面包括压力性损伤（压疮/褥疮）、糖尿病足、静脉溃疡、动脉溃疡等。
放大招啦！看图！！！
图1 压力性损伤（图片来自参考文献[1]）
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图2 糖尿病足（图片来自参考文献[2]）
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图3 静脉溃疡（图片来自参考文献[3]）
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通过上述的3张真实照片，大家是不是已经对慢性难愈合创面有了一定的概念，有没有发现它与我们日常生活中不小心用刀或其他金属利器导致的皮肤急性创面很是不一样。
皮肤受到损伤后，会自发启动愈合机制，而当受到感染、微循环障碍、神经血管病变等因素干扰后，正常的愈合机制受到抑制，阻碍创面愈合，导致创面迁延难愈而演变成慢性难愈合创面。
这种慢性难愈合创面具有一慢一快的特点，愈合慢（特别慢），花钱快（格外快），不仅给患者带来了极大的生理痛苦和心理压力，也给社会造成了很大的经济负担。
有些读者可能对花钱快不是很能体会。来，直接上大数据，以压力性损伤为例！
在英国[4]，每年用近26亿美元来预防、治疗和检测压力性损伤；澳大利亚[5]每年治疗压力性损伤的费用高达206亿美元；我国对于压力性损伤治疗总体费用的研究较少，2017年国内学者[6]发现平均每位压力性损伤患者住院期间用于该创面治疗的费用为831元。
更让人害怕的是，这种慢性难愈合创面如果治疗不恰当及时很容易并发败血症、脓毒血症而致使患者死亡[7]。
现实生活中，如何让慢性难愈合创面重新长新肉、加速愈合成为了临床治疗难点，同时而寻找一种能安全、有效促进创面愈合的方法变成临床亟需解决的问题。
希望来了~~`2016年国务院印发的《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》中强调了“要构建基于干细胞与再生技术的医学新模式”，持续深化干细胞与再生技术的临床应用。
下面让我们一起看看干细胞治疗慢性难愈合创面的临床研究结果到底如何？
临床证据最高等级研究证明
间充质干细胞提高愈合率
系统评价和meta分析位于临床证据金字塔最顶端，顾名思义其证据等级最高。
医学研究中证据分级和推荐强度的演进[J]. 中国循证医学杂志, 2008, 8(2):127-133.
下面让我一起看看证据等级最高的meta分析是如何评价间充质干细胞（MSCs）治疗糖尿病足的。
2019年，一项研究MSCs治疗糖尿病足有效性的meta分析[8]检索了国内外共8个数据库，共检索到427篇文献，最终纳入8篇随机对照试验（RCT），包括276例糖尿病足患者。其分析结果显示：
（1）创面愈合率：共5篇原始研究报道了创面愈合率的数据，meta合并结果显示MSCs治疗组创面愈合率是对照组的2.5倍，见图5。
图5 愈合率森林图（图片来自参考文献[5]）
（2）创面面积缩小情况：共3篇原始文献提供了创面缩小的数据，meta合并结果显示MSC治疗组与对照组相比能显著缩小创面面积，见图6。
图6 创面面积缩小森林图（图片来自参考文献[5]）
（3）踝肱指数（ABI）：共5篇原始研究提供了ABI数据，meta合并结果显示，MSCs治疗组与对照组相比更能改善患者的ABI，见图7。
图7 创面面积缩小森林图（图片来自参考文献[5]）
（4）患肢血流情况：共6篇原始研究提供了患者血流情况数据，meta合并结果显示相较于对照组而言，MSCs治疗组能促进血管形成，改善患肢血流情况。
证据界的大哥大说明了MSCs治疗糖尿病足是有效的，可以加速创面愈合，明显缩小创面的面积。
体内+体外研究证实
间充质干细胞促进慢性溃疡伤口愈合
2016年发表在《Stem Cell Rev and Rep》杂志上的一篇关于“皮肤微移植再生治疗慢性溃疡”的文章[9]，证明MSCs能够有效促进慢性溃疡伤口的愈合。
该研究首先从患者身上取4mm健康皮肤组织，并通过仪器制作成微移植溶液，再用注射器直接注入溃疡边缘进行治疗，最后测量溃疡面积大小。结果发现治疗1周后溃疡面积明显减少，直到几乎完全愈合，见图8、图9。
图8 溃疡面积变化（图片来自参考文献[6]）
图9 溃疡愈合情况（图片来自参考文献[6]）
A：治疗前溃疡情况；B：治疗1周后溃疡情况；C：治疗10天后溃疡情况；D：治疗18天后溃疡情况
此外，该实验还进行体外实验，以证明MSCs在促进溃疡愈合中过程中发挥的重要作用。对所取的健康皮肤组织进行培养，通过流式细胞仪检测到皮肤培养过程中MSCs呈现高阳性表达（表型：CD73：83%、CD105：80%、CD90：72%）。
图10 流式细胞仪检测代表图（图片来自参考文献[6]）
MSCs具有较强的再生能力，能够分化成纤维细胞等各种形态来愈合伤口，此外，研究还发现，MSCs可以通过抑制炎症、促进血管生成和在上皮重塑过程中刺激细胞运动来增强伤口愈合。
小结
果然，干细胞不负国家期望，通过科学、严谨的临床人体试验以及临床证据最高等级的meta分析已经证明，间充质干细胞能够有效促进慢性难愈合创面（溃疡）的愈合，这对于深受延绵不愈的压疮、糖尿病足折磨的患者来说可谓是一件泼天的好消息。希望饱受慢性难愈合创面痛苦的患者能够在干细胞与再生医学的帮助下无伤无痛。
参考文献
[1]朱登玲,姜阿利,王霞,王慧峰,刘攀,王慧琴.湿润烧伤膏治疗157例压疮疗效观察[J].中国烧伤创疡杂志,2017,29(02):113-117.https://kns.cnki.net/KNS8/manage/export.html?displaymode=GBTREFER
[2]秦新愿,王江宁.自体富血小板血浆局部注射治疗糖尿病足溃疡的临床研究[J].中国修复重建外科杂志,2019,33(12):1547-1551.https://kns.cnki.net/KNS8/manage/export.html?displaymode=GBTREFER
[3]王椿,高赟,文晓蓉,陈大伟,刘敏,冉兴无.糖尿病足患者静脉溃疡的治疗[J].糖尿病天地(临床),2015,9(08):413-415.https://kns.cnki.net/KNS8/manage/export.html?displaymode=GBTREFER
[4]Bennett G, Dealey C, Posnett J. The cost of pressure ulcers in the UK[J]. Age Ageing2004,33(3):230-235.https://schlr.cnki.net/en/Detail/index/WWMERGEJ02/SJHL5953D763BEF093FF248418AECA211459
[5]Graves N,Birrell F,Whitby M.Effect of pressure ulcers on length of hospital stay[J].Infection Control Hospital Epidemiology,2005,26(3):293-297. https://schlr.cnki.net/en/Detail/index/WWMERGEJ01/SCUD5136AD4248A1F53D2C12576A5B638BD6
[6]贺旖君. 重庆某三甲医院老年住院患者压疮治疗费用及其影响因素分析[D].重庆医科大学,2017.https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.
[7]Matthew D,Lee,Nolan E.Pressure Ulcers:More Lethal Than Thought?[J].Advances in Skin & Wound Care,2005,18(7):367-372.https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.
[8徐进,殷嫦嫦,宋伟,朱振国,殷明.间充质干细胞治疗糖尿病足溃疡的Meta分析[J].中国糖尿病杂志,2019,27(06):417-423.https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.
[9]De Francesco, Francesco; Graziano, ,etal. A Regenerative Approach with Dermal Micrografts in the Treatment of Chronic Ulcers[J]. Stem Cell Reviews and Reports, 2017.13(1), 139–148.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27738884/.
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